Leczenie inhibiną

W męskim ciele, dla prawidłowego funkcjonowania wszystkich narządów i układów, każda tkanka i gruczoł powinny działać jak zegar. Od najmniejszej nieprawidłowości w produkcji hormonów mogą rozwinąć się poważne choroby oraz problemy z rozmnażaniem i siłą.

Inhibina - co to jest?

Inhibina jest niesteroidowym hormonem białkowym z nadrodziny inhibitorów i aktyn. Rozróżnij inhibinę A i B, w jajnikach kobiety, pierwsza opcja jest produkowana głównie, au mężczyzn - tylko druga.

U przedstawicieli silnej płci hormon ten produkowany jest w komórkach Sertoli, które znajdują się w nasiennych kanałach mężczyzn. W ciele mężczyzny inhibina B pełni funkcję regulującą wydzielanie FSH.

Zwykle poziom tego hormonu w okresie niemowlęcym jest bardzo wysoki, osiągając maksimum o trzy miesiące, następnie ten znaczący spadek stopniowo i po 6-10 latach charakteryzuje się najniższymi wskaźnikami.

W diagnozie inhibina B jest szeroko stosowana w badaniu tkanki jajnika lub jąder w celu potwierdzenia lub wykluczenia prawdopodobieństwa nieprawidłowości w rozwoju narządów płciowych, gruczołów, a także potwierdzenia płci dziecka w spornych przypadkach.

Ponadto poziom hormonu jest sprawdzany w celu ustalenia anorchii - nieprawidłowości genetycznej charakteryzującej się brakiem jąder, a wnętrostwa - nieprawidłowości rozwojowych, w których jądra nie schodzą do moszny.

U dorosłych mężczyzn wskaźnik ten jest sprawdzany w celu śledzenia spermatogenezy, określenia poziomu pracy komórek Sertoli odpowiedzialnych za tworzenie i dojrzewanie plemników.

Wraz z testosteronem, FSH i kilkoma innymi wskaźnikami, inhibina B pozwala określić jakość nasienia, jego stężenie i ruchliwość.

Poziom hormonu inhibiny B u mężczyzn

Poziom hormonu u silniejszych płci zmienia się z wiekiem. Po urodzeniu poziom inhibiny wzrasta ze szczytem w 2–3 miesiącach życia, następnie spada do minimum 6–10 lat i ponownie wzrasta wraz z nadejściem dojrzewania (maksimum w etapach Tannera 1 i 2), a następnie u dorosłych poziom hormonu jest stabilnie wysoki i maleje z wiekiem mężczyźni.

Dla każdego wieku istnieją pewne standardy dotyczące poziomów hormonów..

Najczęściej wskaźnik ten służy do określania przyczyn niepłodności męskiej. W przeciwieństwie do kobiet, u dojrzałych mężczyzn poziom hormonów jest stabilny i nie zmienia się cyklicznie.

U dorosłego mężczyzny jego norma jest w przybliżeniu równa 480 pg / ml, ale jeśli upośledzona zostanie spermatogeneza, poziom może się zmniejszyć. W większości przypadków normą jest 147-365 pg / ml.

Z reguły wśród przedstawicieli silniejszej płci z problemami z jakością nasienia wskaźnik ten obserwowano na poziomie poniżej 80 pg / ml., A po odpowiednim leczeniu poziom hormonu ustala się po dwóch miesiącach.

Zastosowanie inhibiny B w diagnostyce męskich chorób układu rozrodczego

  • Diagnoza żylaków. Varicocele jest dość powszechną chorobą u mężczyzn, charakteryzującą się żylakami jąder, która powoduje zaburzenia krążenia w tym narządzie, w wyniku czego przewody wytryskowe są ściśnięte i uszkodzone, plemniki nie mogą być wydalane w normalnych ilościach lub proces tworzenia plemników całkowicie się zatrzymuje. W przypadku tej choroby poziom inhibiny B znacznie wzrasta, a przy odpowiednim leczeniu wskaźnik ten wzrasta, przy pełnym wyzdrowieniu norma jest ustalona. Dlatego analiza poziomu inhibiny B pozwala na wysoki stopień dokładności w określeniu obecności żylaków w ciele mężczyzny i skuteczności jego leczenia.
  • Naruszenie spermatogenezy u mężczyzn - przy złym spermogramie mężczyźnie przepisuje się analizę poziomu inhibiny B w celu ustalenia podstawowej przyczyny choroby. W połączeniu z badaniem hormonu folikulotropowego można dokładnie powiedzieć o obecności lub braku problemów w procesie tworzenia plemników. Pozwala to ustalić przyczynę niepłodności męskiej i skutecznie sobie z nią poradzić..
  • U chłopców z nieprawidłowym rozwojem narządów płciowych. Na przykład choroby, wnętrostwo i anorchia muszą zostać zdiagnozowane poprzez analizę poziomu inhibiny B. Rzeczywiście, u chłopców poziom tego hormonu jest naturalnie zmniejszony, a przy jego nieprawidłowych wskaźnikach możemy stwierdzić, że narządy płciowe dziecka są nieprawidłowo rozwinięte, a sytuacja jest korygowana w czasie.
  • U nastolatków i dzieci w celu ustalenia przyspieszonego lub opóźnionego dojrzewania płciowego. Istnieje norma dotycząca poziomu inhibiny dla wszystkich grup wiekowych, jeśli podczas badania poziom hormonów nie jest normalny, lekarze mogą dojść do wniosku, że przyspieszają lub spowalniają rozwój męskich gruczołów płciowych i narządów.
  • Wyjaśnienie płci niemowląt w kontrowersyjnych przypadkach. W tym celu, oprócz określenia poziomu inhibiny B, równolegle stosuje się również zabiegi chirurgiczne.
  • Ze spadkiem libido i potencji. Ponieważ hormon ten odpowiada za normalne funkcjonowanie narządów płciowych i tworzenie nasienia, co z kolei wpływa na atrakcyjność fizyczną mężczyzn.
  • Do wyboru technologii sztucznego zapłodnienia. Przy złej jakości nasienia mężczyzna może zastosować sztuczne metody poczęcia, do tego można użyć:
  1. sztuczne zapłodnienie (wprowadzenie nasienia do jajowodów), jeśli plemniki są powolne, ale żywotne;
  2. przeszczep nasienia bezpośrednio do jamy macicy - stosuje się z zadowalającą jakością nasienia i u poszczególnych partnerów immunokonflikt, gdy błona śluzowa macicy kobiety wytwarza kwas, który niszczy plemniki;
  3. Metody IVF - są stosowane w niepłodności męskiej i żeńskiej, nawet nasienie niskiej jakości z niewielką ilością zdolnych plemników nadaje się do stosowania tej metody;
  4. Metoda ICSI jest bardziej złożoną metodą, podobną do IVF, ale nawet mężczyzna może zostać ojcem, gdy jest stosowana, i nie ma w ogóle plemników, najważniejsze jest to, że znajdują się w jądrach, i to właśnie robią dla inhibiny B. Ten wskaźnik pomaga wyciągnąć wniosek czy plemniki są wytwarzane w kanałach nasiennych. A jeśli tak, to nowoczesne metody mikrochirurgiczne umożliwiają ich izolację od jąder. Stało się to możliwe wraz z wprowadzeniem procedury TESE dla azoospermii, czyli ekstrakcji wysokiej jakości nasienia bezpośrednio z tkanki jąder, w tym celu wystarczy wziąć tylko mały kawałek mięsa we właściwe miejsce.

Zatem poziom inhibiny B pozwala wybrać najbardziej odpowiednią metodę sztucznego zapłodnienia, a w przypadku całkowitego braku nasienia nie marnuj energii, zdrowia, czasu i finansów na bezowocne próby poczęcia.

Przyczyny spadku inhibiny B.

Jeśli badanie ustali poziom niższy niż normalny dla chłopca lub mężczyzny w danym wieku, może to wskazywać na naruszenia takie jak:

  • anorchia;
  • wnętrostwo;
  • naruszenie spermatogenezy;
  • nienormalny rozwój gruczołów płciowych;
  • negatywny wpływ niektórych leków, zwłaszcza hormonalnych;
  • ekspozycja na promieniowanie, toksyny, infekcje;
  • negatywny wpływ na męski organizm alkoholu lub nikotyny.

Jak wykonać test inhibiny B.

Aby określić poziom tego hormonu u mężczyzn, pobiera się krew żylną i nasienie do analizy. Aby uzyskać wiarygodne dane, należy uważnie przestrzegać zasad gromadzenia materiału do badań klinicznych:

  • Nie jedz przez dwie godziny przed analizą; pij tylko czystą, niegazowaną, niskozmineralizowaną wodę;
  • przez dwa dni nie bierz żadnych leków hormonalnych, zwłaszcza androgennych i estrogenowych;
  • unikać stresu fizycznego i emocjonalnego na godzinę przed badaniem;
  • wyklucz alkohol i palenie (co najmniej 2–3 godziny przed badaniem).

Męskie ciało jest złożonym, połączonym systemem, w którym brak jednego drobnego elementu może powodować poważne problemy zdrowotne..

Hormina białkowa inhibina B jest wytwarzana w komórkach Sertoli znajdujących się w nasiennych kanałach jąder i bierze udział w procesie tworzenia plemników. Wskaźnik ten jest po prostu nieoceniony w prawidłowej diagnozie wielu chorób męskich, szczególnie w określaniu przyczyny niepłodności męskiej.

Wystarczy oddać płyn nasienny i krew z żyły, przestrzegając zasad pobierania materiału do badań klinicznych, i możesz dokładnie określić jakość gruczołu wytwarzającego plemniki, a od tego zależy moc, libido i zdolność do zostania ojcem..

Dermatowenerolog, urolog. Specjalizuje się w leczeniu zapalenia pęcherza, zapalenia gruczołu krokowego, zapalenia gardła, zapalenia jąder, kiły i innych chorób układu moczowego i męskiego.

Inhibina B u mężczyzn - norma i patologia

Igibina „B” w męskim ciele jest syntetyzowana przez komórki Sertoli znajdujące się w kanalikach nasiennych jąder. Poziom jego zawartości we krwi pomaga w kompleksowej diagnozie niektórych chorób i podsumowaniu funkcji gruczołów płciowych i gruczołów ośrodkowego układu nerwowego.

Znaczenie fizjologiczne

Inhibina „B” jest biologicznie aktywnym złożonym białkiem, które jest jednym z głównych regulatorów wydzielania hormonu folikulotropowego (FSH) w przedniej części przysadki mózgowej. Jego rola regulacyjna jest realizowana poprzez udział w osi układu podwzgórzowo-przysadkowego związanego z narządami rozrodczymi. Odbywa się to w następujący sposób.

Hormon gonadoliberina lub hormon uwalniający gonadotropinę (GnRH) jest syntetyzowany i wydzielany do układu krążenia przysadki mózgowej przez podwzgórze części mózgu co 0,5-2 godziny, co stymuluje uwalnianie przez przysadkę mózgową FSH do ogólnego krwiobiegu w tym samym rytmie. Ten ostatni z kolei wpływa na produkcję męskiego hormonu płciowego testosteron, a zatem na spermatogenezę. Ponadto FSH stymuluje również syntezę inhibiny „B”.

Przy nadmiernie aktywnej spermatogenezie ta ostatnia hamuje wytwarzanie FSH przez przysadkę mózgową, przy niskiej spermatogenezie wzrasta stężenie FSH we krwi. Zatem istnieje odwrotny związek między surowicą FSH a inhibiną „B”. Poziom jego stężenia jest w pełni zgodny z objętością tkanki jąder, liczbą komórek Sertoli, które również regulują proces dojrzewania nasienia oraz ilością nasienia. Dlatego laboratoryjne oznaczenie zawartości tego białka w surowicy umożliwia lekarzowi:

  • uzyskać pojęcie o funkcji aparatu jąder i adekwatności spermatogenezy;
  • w celu ułatwienia diagnostyki różnicowej między anorchizmem (brak jąder) a wnętrostwo (zatrzymanie jąder w jamie brzusznej podczas rozwoju narządów płciowych);
  • przyjąć założenie dotyczące obecności niektórych chorób układu rozrodczego, hormonalnego lub ośrodkowego układu nerwowego;
  • monitorować skuteczność leczenia żylaków powrózka (rozszerzenie żył powrózka nasiennego);
  • ocenić wykonalność pobrania nasienia do IVF.

Zawartość w surowicy

U dzieci po urodzeniu zwiększa się ilość inhibiny „B”. Maksymalny poziom osiąga w wieku trzech miesięcy, po czym stopniowo maleje do 6-10 lat. Normalne, w zależności od wieku, jego stężenie we krwi chłopców przed okresem dojrzewania wskazuje na funkcjonalną zdolność tkanki jąder. Ten wskaźnik służy do określania płci (w przypadku wątpliwości) i wczesnego wykrywania odchyleń od normalnego rozwoju gruczołów płciowych..

Tabela 1 - Średnie wskaźniki wieku poziomu inhibiny „B” w surowicy krwi

WIEK (lata)MINIMALNA ZAWARTOŚĆ (ng / l)MAKSYMALNA ZAWARTOŚĆ (ng / l)
do 735,0182,0
7 - 962,0338,0
9–1178,0323,0
10–1467,0304,0
15 i więcej120,0470,0

Średnie normalne poziomy inhibiny „B” u dorosłych mężczyzn wynoszą 148–365 ng / l. Jego zawartość we krwi jest w większości stała i nie podlega cyklicznym fluktuacjom, w przeciwieństwie do kobiet, jednak czasami maksymalną ilość obserwuje się rano.

Przekroczenie norm zawartości inhibiny „B” we krwi może nastąpić, gdy:

  1. Opóźniony rozwój seksualny.
  2. Leczenie lekami hamującymi funkcje androgenów.

W innych przypadkach przy ocenie wyników analiz u mężczyzn ważny jest tylko spadek poziomu. Może wystąpić w wyniku:

  1. Przedwczesne dojrzewanie płciowe.
  2. Zaburzenia wczesnych stadiów spermatogenezy.
  3. Obecność hipogonadyzmu hipo- lub hipergonadotropowego.
  4. Czynniki zakaźne i toksyczne.
  5. Przyjmowanie leków hormonalnych, w tym męskich środków antykoncepcyjnych.
  6. Wpływ promieniowania radioaktywnego.
  7. Obecność guzów układu podwzgórzowo-przysadkowego.

W niektórych przypadkach odchylenie od normy wskaźników stężenia inhibiny „B” jest mediowane przez przyjmowanie leków, które zmieniają poziomy androgenów i FSH we krwi.

Rola inhibiny B w regulacji spermatogenezy i jej znaczenie kliniczne w niepłodności męskiej

N.P. Likhonosov 1, A.Kh. Ayub 1, A.Yu. Babenko 12, S.Yu. Borowec 1
1 FSBEI HE "Pierwszy Państwowy Uniwersytet Medyczny w Petersburgu nazwany na cześć akademika I.P. Pavlova, Ministerstwo Zdrowia Rosji, St. Petersburg;
2 FSBI „Narodowe Centrum Badań Medycznych nazwane na cześć V.A. Almazova »Ministerstwo Zdrowia Rosji, Petersburg

Wprowadzenie

Niepłodność jest jednym z najważniejszych problemów medycznych i społecznych współczesnej andrologii. W 2000 r. Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) w standaryzacji badań i diagnozowania niepłodnych par zdefiniowała niepłodność w małżeństwie jako brak ciąży u kobiety przez rok lub dłużej u pary aktywnej seksualnie, która nie stosuje metod antykoncepcyjnych. Według WHO rozpowszechnienie bezpłodności w ciągu ostatnich dwóch dekad wzrosło o 50% i osiągnęło 50 milionów par na całym świecie [1,2]. Izolowany czynnik niepłodności męskiej osiąga 20% wszystkich niepłodnych par, a małżeństwa z połączoną niepłodnością męską i żeńską stanowią dodatkowe 30–40% całkowitej liczby niepłodnych populacji [3].

Niemożność reprodukcji potomstwa pogarsza także stan psychiczny niepłodnych mężczyzn i kobiet [4]. Obecnie naukowcy i klinicyści zwracają szczególną uwagę na nowe metody diagnozowania i leczenia niepłodności. Robert Edwards, który zaproponował technologię sztucznego zapłodnienia, otrzymał Nagrodę Nobla w dziedzinie fizjologii lub medycyny w 2010 r. Wszystkie sukcesy osiągnięte w dziedzinie reprodukcji są szanowane i cieszą się zaufaniem społecznym. W krajach europejskich około 15% par zwraca się do reprodukcjonistów z powodu niepłodności lub niepłodności [1]. Jednocześnie w 50% przypadków nie można osiągnąć udanej ciąży po przejściu kilku cykli leczenia [5], co ponownie podkreśla znaczenie, większe społeczne znaczenie problemu niepłodności oraz potrzebę dalszej poprawy metod diagnostycznych i leczenia tego stanu.

Niepłodność męska jest zwykle spowodowana przez połączenie kilku czynników, w tym zaburzeń endokrynologicznych spowodowanych negatywnym wpływem zanieczyszczonego środowiska, procesu akumulacji wolnych rodników w organizmie, a także zaburzeń genetycznych i innych. Męski potencjał reprodukcyjny jest zmniejszony głównie z powodu czynników takich jak wrodzone lub nabyte choroby narządów moczowo-płciowych, choroby nowotworowe, infekcje układu moczowego i rozrodczego, gorączka moszny (na przykład z powodu żylaków), endokrynopatia, zaburzenia genetyczne, czynniki immunologiczne [6].

Rozpowszechnienie niepłodności w małżeństwie ze względu na męski czynnik niepłodności rośnie wszędzie. Tak więc w Federacji Rosyjskiej w 2013 r. Zarejestrowano 42 326 pacjentów z niepłodnością męską, podczas gdy w 2003 r. Było tylko 22 647. Tak więc w ciągu 10 lat wzrost wyniósł 86,9% [7]. Najcięższą postacią niepłodności męskiej jest azoospermia, którą obserwuje się w 10–15% przypadków [5, 8]. Częstość azoospermii nie przeszkadzającej lub wydzielniczej przeważa nad częstotliwością obturacyjną i stanowi 80–90% wszystkich przypadków. W przypadku azoospermii o nieznanej etiologii zapobieganie i leczenie są trudne ze względu na niewystarczającą znajomość morfogenetycznych mechanizmów jego patogenezy. Obecnie istnieją pewne algorytmy diagnostyczne niepłodności męskiej, ale zasadnicze znaczenie ma zwiększenie jej skuteczności.

Rola inhibiny B w regulacji spermatogenezy

Jedną z wyraźnych metod diagnozowania niepłodności u mężczyzn może być oznaczenie inhibiny B w osoczu krwi, która jest wytwarzana przez komórki Sertoli i jest hormonem o strukturze białkowej. Wiadomo, że synchronizuje pracę osi podwzgórze-przysadka-gonada wraz z hormonem folikulotropowym (FSH) [9, 10]. Ponadto inhibina B jest uważana za marker upośledzonej spermatogenezy u mężczyzn.

Przednia przysadka mózgowa reguluje układ rozrodczy za pomocą hormonów gonadotropowych - hormonu luteinizującego (LH) i FSH. W przypadku LH głównymi komórkami docelowymi u mężczyzn są komórki Leydiga, które wydzielają testosteron. FSH przede wszystkim stymuluje komórki Sertoli w kanalikach nasiennych jąder. Wewnątrztestularny testosteron syntetyzowany przez LH, a także stymulacja komórek Sertoli FSH, są najważniejszymi mechanizmami stymulującymi spermatogenezę u mężczyzn. Regulacja stężenia FSH w osoczu krwi odbywa się poprzez mechanizmy ujemnego sprzężenia zwrotnego, a inhibina B działa jako główny regulator. Zwykle stężenie inhibiny B wynosi 25–325 pg / ml (średnio 140 pg / ml) [11].

Ogólnie przyjmuje się, że poziom inhibiny B w osoczu krwi odzwierciedla stan funkcjonalny nabłonka plemnika i bierze udział w ujemnej odwrotnej regulacji osi przysadka - gonad [9, 10]. Jednak wyniki badania immunolokalizacji podjednostek inhibiny i produkcji inhibiny B in vitro i / lub in vivo wskazują na bardziej złożoną i w dużej mierze kontrowersyjną rolę inhibiny B. Ostatnie badania wykazały, że komórki zarodkowe, a być może nawet komórki Leydiga syntetyzują inhibinę [12 ]. Najprawdopodobniej miejsce syntezy inhibiny zależy od wieku i podjednostki. W okresie embrionalnym podjednostki aib wykrywano metodami immunologicznymi w komórkach Leydiga i Sertoli [13]. W hodowanych komórkach jąder chłopców w okresie przedpokwitaniowym wydzielanie inhibiny było stymulowane zarówno przez LH o wysokiej czystości, jak i rekombinowany FSH [14]. U dorosłych mężczyzn w jądrach podjednostki aib znaleziono w komórkach Sertoli i Leydiga [15]. Zakłada się, że podjednostka a jest syntetyzowana przez komórki Sertoli, a podjednostka b jest syntetyzowana przez spermatocyty [12].

Zatem dwie podjednostki tworzące inhibinę B mogą być syntetyzowane przez różne komórki. Inhibina i aktywina biorą udział w regulacji produkcji FSH. Inhibina jest heterodimeryczną glikoproteiną, która składa się z podjednostek α ​​i β i należy do nadrodziny transformującego czynnika wzrostu w (TGFP). Istnieją dwie formy podjednostek p - rL i rB. Kompleks arL nazywa się inhibiną L, a kompleks arv nazywa się inhibiną B. Wolne podjednostki a zwykle nie wpływają na syntezę FSH [16, 17]. Aktywina L jest homodimerem podjednostek rL (rLrL), aktywina B jest homodimerem podjednostek PB (rbrv), a aktywina L jest heterodimerem podjednostek r (rLrB). Należą również do nadrodziny TGFp. Biologiczna rola tych cząsteczek polega na stymulowaniu wydzielania FSH, podczas gdy inhibina blokuje stymulowane aktywiną uwalnianie FSH poprzez hamowanie niekonkurencyjne. Androgeny, FSH i insulinopodobny czynnik wzrostu-1 zwiększają wydzielanie inhibiny B [18].

Znaczenie kliniczne oznaczania inhibiny B

Obecnie w celu oceny stanu spermatogenezy stosuje się spermogram, określa się stężenie FSH w osoczu krwi, w niektórych przypadkach wykonuje się biopsję jądra w celu ustalenia przyczyny zaburzeń spermatogenezy: patologii jąder lub zaburzenia obturacyjnego. Ponadto, w celu dokładniejszej diagnozy przyczyn niepłodności męskiej, potrzebne są dodatkowe wiarygodne markery spermatogenezy. Jako taki marker zaproponowano stężenie inhibiny B w osoczu. Stężenie inhibiny B w osoczu krwi gwałtownie spada u niepłodnych mężczyzn, z wyjątkiem przypadków obturacyjnej azoospermii lub upośledzonej spermatogenezy na niektórych etapach [12, 19].

Dokładność diagnostyczna FSH jest ograniczona faktem, że przy blokowanej spermatogenezie w późniejszych stadiach wydzielanie tego hormonu nie zmienia się. Ponadto wydzielanie FSH może być normalne nawet u pacjentów z zespołem Serticellular lub ze zmniejszoną spermatogenezą. W rzeczywistości FSH w osoczu nie jest absolutnie wiarygodnym wskaźnikiem, który wpływa na wybór pacjentów z azoospermią i wymagających biopsji jąder (TESE) [20, 21]. Ta procedura jest inwazyjna i wiąże się z potencjalnym ryzykiem powikłań [22]. Ponadto materiał z biopsji nie zawsze jest reprezentatywny dla wszystkich tkanek jąder [23]. Pobieranie próbek TESE i późniejsza analiza histologiczna próbek z biopsji często wykazują większą zmienność spermatogenezy.

Ta heterogeniczność jest jeszcze bardziej zauważalna u pacjentów z upośledzoną spermatogenezą, w których znajdują się miejsca w tkance zarówno z zachowaną, jak i ogniskową spermatogenezą. Jednocześnie prawdopodobieństwo uzyskania nasienia z tradycyjną biopsją jądra (TESE) nie przekracza 20-30%. W związku z powyższym, zastosowanie inhibiny B jako skutecznego predyktora całkowitego braku komórek zarodkowych w jądrze lub niezbyt poważnych zaburzeń spermatogenezy ma duże znaczenie kliniczne. Nie ma jednak wyraźnych zaleceń klinicznych wskazujących na potrzebę oznaczenia inhibiny B w osoczu krwi u wszystkich pacjentów z azoospermią, a także z innymi postaciami zaburzeń spermatogenezy [24].

W celu ustalenia znaczenia diagnostycznego inhibiny B w osoczu krwi przeprowadzono wiele badań klinicznych. W jednym z nich wykazano, że u mężczyzn w średnim wieku z idiopatyczną niepłodnością zawartość inhibiny B w komórkach Leydiga wzrosła o 7,8 razy w porównaniu ze zdrowymi mężczyznami w podobnym wieku. Ponadto zawartość inhibiny B w komórkach Leydiga u zdrowych starszych mężczyzn jest nieco niższa niż w zespole komórek Sertoli z dysgenetycznymi komórkami Sertoli. Wraz z rozwojem uszkodzenia nabłonka spermatogennego obserwuje się spadek całkowitej liczby komórek jąder, w tym komórek Leydiga i Sertoli, aw konsekwencji zanik syntezy inhibiny B (z zanikiem kanalików) [25]. Badaliśmy również produkcję inhibiny B na tle terapii stymulującej spermatogenezę rekombinowanym lekiem FSH. Sugerowano, że inhibina B może być markerem zależnej od FSH funkcji komórek Sertoli. Ujawniłoby to podgrupę pacjentów z niepłodnością, dla których leczenie FSH byłoby uzasadnione i skuteczne [25].

W innym badaniu kontrolowanym placebo leczenie FSH w dawce 150 jm dziennie przez 12 tygodni nie doprowadziło do znacznego wzrostu produkcji inhibiny B u niepłodnych mężczyzn, a także nie nastąpiła poprawa parametrów spermogramu ani częstości spontanicznej ciąży [26]. Z drugiej strony u 11 pacjentów z oligozoospermią, umiarkowanym spadkiem spermatogenezy i prawidłowym poziomem FSH i inhibiny B w osoczu krwi, leczonych FSH w dawce 75 IU co drugi dzień przez trzy miesiące, zawartość inhibiny B znacznie wzrosła w osoczu krwi, ale stężenie nasienia wzrosło tylko u sześciu pacjentów [27]. W rezultacie stwierdzono, że u większości niepłodnych mężczyzn oznaczanie inhibiny B w osoczu krwi nie wydaje się mieć dużej wartości predykcyjnej.

Badano wpływ terapii hormonem uwalniającym gonadotropinę (GnRH) na hipogonadyzm hipogonadotropowy na wydzielanie inhibiny B. Przed rozpoczęciem terapii GnRH poziom inhibiny B w osoczu krwi znajdował się w zakresie przedpokwitaniowym i znacznie wzrósł podczas terapii pulsowej [28, 29]. Podobnie jak w przypadku dojrzewania fizjologicznego, podczas leczenia występuje ujemne sprzężenie zwrotne między inhibiną B i FSH, co potwierdza ustalenie ujemnej korelacji między tymi dwoma parametrami [28]. Długotrwałe leczenie GnRH nie prowadzi do wzrostu inhibiny B. To po raz kolejny pokazuje, że wraz z FSH, lokalne czynniki jąder biorą udział w regulacji wydzielania inhibiny B [29].

Inni badacze zaproponowali ocenę poziomu inhibiny B w osoczu krwi jako predyktora osiągnięcia celu uzyskania wymaganej liczby żywotnych plemników podczas biopsji jąder. W badaniu wzięło udział 52 pacjentów. Ocena FSH w surowicy i inhibiny B w osoczu krwi wykazała wysoką czułość diagnostyczną (75%) i swoistość (73%) w identyfikacji pacjentów, u których cel biopsji jądra został osiągnięty, i tylko 25% dla wartości tych wskaźników - w przypadkach o wartości normalnej FSH i inhibina B - jeśli plemniki nie zostaną wykryte w materiale z biopsji. Z drugiej strony nasienie w biopsjach jąder wykryto w 38% przypadków z poziomem inhibiny B poniżej 30 pg / ml; dlatego wyniki nie pozwalają nam zalecać oznaczania poziomu FSH w osoczu i inhibiny B jako niezależnego izolowanego predyktora biopsji jąder.

Niektórzy badacze uważają, że inhibina B w osoczu krwi jest bardziej odpowiednim markerem spermatogenezy w porównaniu z oceną wskaźników inhibiny B / FSH, inhibiny B / testosteronu i innymi badaniami hormonalnymi w ocenie niepłodności męskiej [23]. W badaniu 70 mężczyzn (średni wiek 31,2 ± 7,5 lat), którzy szukali pomocy medycznej w zakresie niepłodności, oceniano poziomy inhibiny B, FSH, LH i testosteronu w osoczu. Grupa kontrolna składała się z 12 mężczyzn (średni wiek 32,1 ± 8,8 lat). W diagnozie męskiego czynnika niepłodności określono wskaźniki inhibiny B / FSH i inhibiny B / testosteronu oraz oceniono ich korelację z spermogramem i objętością jąder. Zbadano również związek między wskaźnikami spermogramu a poziomem hormonów dla różnych przyczyn niepłodności męskiej [30].

W tym badaniu stwierdzono silną ujemną korelację między poziomami LH i FSH a spermogramem i objętością jąder. Znaczące ujemne sprzężenie zwrotne zaobserwowano między zawartością inhibiny B, FSH a stężeniem LH w osoczu krwi. Stwierdzono istotny pozytywny związek między poziomami inhibiny B i testosteronu w osoczu krwi. Indeks inhibiny B / FSH, jak również inhibina B, wskazywały na istotną korelację między wskaźnikami spermogramu i objętością jąder, jednak związek między inhibiną B / wskaźnikiem testosteronu i parametrami spermogramu a wielkością jąder był niewielki. Autorzy badania doszli do wniosku, że poziom inhibiny B w osoczu krwi jest bardziej czułym markerem męskiej niepłodności niż wskaźnik inhibiny B / FSH i poziom hormonów płciowych gonadotropowych, niezależnie od etiologii [30]. W innym większym badaniu przeprowadzonym w Danii naukowcy potwierdzili także znaczenie diagnostyczne wyniku wskaźnika indeksu B / FSH [31].

Autorzy poruszyli ważny aspekt współczesnej medycyny, mianowicie problem interwałów referencyjnych. Z uwagi na fakt, że wartości odniesienia dla większości hormonów płciowych są szacowane w ogólnej, heterogenicznej populacji, bez określania statusu płodnego, badanie przeprowadzono w trzech grupach. Poziomy inhibiny B i FSH w osoczu oznaczono u 289 mężczyzn z ustaloną idiopatyczną niepłodnością i liczbą plemników poniżej 20 milionów / ml w spermogramie.

Dokonano porównania z danymi z grup kontrolnych, które obejmowały 303 zdrowych mężczyzn (grupa kontrolna 1) o liczbie plemników powyżej 20 milionów / ml w spermogramie i 307 zdrowych mężczyzn o nieznanym statusie płodności (grupa kontrolna 2). Porównując te dwie grupy, zdrowi płodni mężczyźni (grupa 1) wykazali znacznie wyższe poziomy inhibiny B w osoczu i niższe poziomy FSH niż mężczyźni z grupy 2. Dlatego też pacjenci z grupy 1 mieli również wyższe wartości wskaźnika inhibiny B. / FSH. Wartości inhibiny B i FSH były niższe o 2,5% w porównaniu ze zdrowymi płodnymi mężczyznami odpowiednio u 48 i 51,9% mężczyzn z grupy z idiopatyczną niepłodnością oraz odpowiednio u 13,7 i 12,5% mężczyzn z grupy zdrowej o nieznanym statusie płodnym. Z kolei u 50% mężczyzn w grupie z idiopatyczną niepłodnością i u 10,6% w grupie zdrowych mężczyzn o nieznanym statusie płodności poziom FSH był o 2,5% wyższy niż u zdrowych płodnych mężczyzn.

Porównując wskaźniki u mężczyzn z idiopatyczną niepłodnością ze zdrowymi mężczyznami z populacji ogólnej o nieznanym stanie płodnym, poziom FSH miał bardziej znaczącą wartość prognostyczną w porównaniu z inhibiną B i wskaźnikiem inibiny B / FSH. Jednak porównując mężczyzn z idiopatyczną niepłodnością i zdrowymi płodnymi mężczyznami, inhibina B i FSH były porównywalne, a stosunek inhibiny B / FSH miał większe znaczenie statystyczne. Naukowcy odkryli, że poziomy inhibiny B i FSH w osoczu dobrze korelują z ilością plemników w ejakulacie i odgrywają ważną rolę jako markery spermatogenezy w surowicy. Zatem określenie poziomu FSH w osoczu ma nieco większą wartość prognostyczną niż określenie poziomu inhibiny B. Jednak wykrycie stosunku inhibiny B / FSH w osoczu krwi jest bardziej pouczające. Autorzy podkreślają znaczenie identyfikacji tych markerów jako dodatkowych narzędzi diagnostycznych dla niepłodności męskiej [31].

Wniosek

Opracowanie specyficznej i czułej metody określania poziomu inhibiny B w osoczu krwi poprawiło zrozumienie biologii inhibiny B i mechanizmów regulacji spermatogenezy, w szczególności kontroli wydzielania FSH. Dostępne dane pozwalają nam rozważyć inhibinę B jako funkcjonalny marker spermatogenezy, ponieważ bierze ona udział w regulacji przysadki - układu gonad. Niemniej jednak jego izolowane znaczenie kliniczne jest dziś dość wątpliwe, co nie pozwala nam zalecać definicji tego hormonu wszystkim mężczyznom z podejrzeniem niepłodności. Jednocześnie dane uzyskane przy obliczaniu wskaźnika inhibiny B / FSH mogą być przydatne w kompleksowym badaniu pacjentów w celu wyjaśnienia taktyki leczenia i diagnostyki, w tym przed biopsją jąder. Jednak określenie stężenia inhibiny B w osoczu krwi nie daje absolutnej pewności co do skuteczności tego testu. Jednocześnie nie można zaprzeczyć, jak ważne jest określenie poziomu inhibiny B w osoczu krwi w badaniach naukowych i eksperymentalnych, ponieważ jest to marker wczesnego uszkodzenia jąder i może być potencjalnie stosowany w praktyce klinicznej, w szczególności z kompetentną oceną w połączeniu z innymi klinicznymi i hormonalnymi czynnikami zmiany nabłonek spermatogenny.

Inhibina B

Inhibina B jest biologicznie aktywną glikoproteiną i jednym z najważniejszych markerów funkcji rozrodczych u kobiet i mężczyzn. Badanie poziomu inhibiny B jest aktywnie wykorzystywane w diagnostyce funkcji rozrodczych, w szczególności do oceny czynności jajników i oceny spermatogenezy.

Ten test służy do diagnozowania guzów jajnika, komórek ziarnistych i śluzowych, jako środek monitorowania pacjentów z rozpoznanymi nowotworami jajników, podczas diagnostyki różnicowej anarchii i wnętrostwa oraz diagnozy zaburzeń w rozwoju seksualnym. Analiza jest często wykorzystywana w diagnozie niepłodności i prawdopodobieństwie poczęcia, w szczególności, wykorzystując ją do oceny rezerwy jajników jajników, prognozy wyników sztucznego zapłodnienia. Wskazaniem do analizy jest podejrzenie o komórkę ziarnistą i śluzowego raka jajnika, przeprowadza się ją również przed i po leczeniu. Analiza jest także konieczna w celu wykrycia objawów nieprawidłowego rozwoju gonad chłopców, niejednoznacznych cech seksualnych u dzieci.

Aby przeprowadzić badanie, krew pobierana jest z żyły. Musisz przeprowadzić analizę w pierwszej połowie dnia na czczo, co najmniej 2-4 godziny po jedzeniu. Zabrania się picia alkoholu dziennie i nie można przyjmować leków. Jeśli celem analizy jest zbadanie funkcji rozrodczej kobiety, krew jest oddawana ściśle trzeciego dnia cyklu.

Wyniki testu są kwantyfikowane. Wskazują zarówno dane dotyczące wykrytego stężenia inhibiny B w próbce krwi, jak i wartości normalne. Różnią się dla mężczyzn i kobiet. Zwiększone wskaźniki u kobiet mogą mówić o guzach jajnika, a niższe o zmniejszeniu rezerwy jajników i funkcji jajników, menopauzie, anoreksji i wielu innych problemach. U mężczyzn obniżony poziom inhibiny B może mówić o anorchii, upośledzonej spermatogenezie i niedorozwoju gonad.

Inhibina B jest biologicznie aktywną glikoproteiną. Jego poziom we krwi jest wskaźnikiem jakości pracy męskiego i żeńskiego układu rozrodczego. Jego zwiększone wskaźniki u kobiet wskazują na wzrost guza w jajnikach, a zmniejszony wskazuje na anoreksję, początek menopauzy lub zmniejszenie rezerwy jajników w jajnikach. Przy niskim poziomie inhibiny B u mężczyzn zdiagnozowano niewystarczający rozwój gruczołów płciowych, anorchii lub zaburzenia produkcji nasienia.

Dlaczego warto korzystać z testu hormonu inhibiny B.?

Wyniki tego badania laboratoryjnego są wykorzystywane do:

  • diagnoza guzów błony śluzowej i ziarnistej w jajnikach;
  • diagnoza przyczyn niepłodności u mężczyzn i kobiet;
  • prognozowanie wyników procedury sztucznego zapłodnienia;
  • określanie przyczyn nienormalnych cech seksualnych u dzieci.

Wyniki analizy przedstawiono w postaci dekodowanej w wartości ilościowej ze wskazaniem w tabeli wskaźników normy oddzielnie dla mężczyzn i kobiet. Aby je uzyskać, musisz oddać krew z pustego żołądka z żyły. Na dzień przed zbiorem materiału biologicznego w naszym centrum musisz rzucić palenie i picie alkoholu. Kobietom zaleca się oddanie krwi w celu ustalenia poziomu inhibiny B, AMH i FSH w trzecim dniu cyklu.

OGÓLNE ZASADY PRZYGOTOWANIA DO ANALIZY KRWI

W przypadku większości badań zaleca się oddawanie krwi rano na czczo, co jest szczególnie ważne, jeśli przeprowadzane jest dynamiczne monitorowanie określonego wskaźnika. Jedzenie może bezpośrednio wpływać zarówno na stężenie badanych parametrów, jak i właściwości fizyczne próbki (zwiększone zmętnienie - lipemia - po zjedzeniu tłustych pokarmów). Jeśli to konieczne, możesz oddać krew w ciągu dnia po 2-4 godzinach postu. Zaleca się wypicie 1-2 szklanek wody niegazowanej krótko przed pobraniem krwi, pomoże to zebrać ilość krwi niezbędną do badania, zmniejszy lepkość krwi i zmniejszy prawdopodobieństwo tworzenia się skrzepów w probówce. Konieczne jest wykluczenie wysiłku fizycznego i emocjonalnego, palenie papierosów 30 minut przed badaniem. Krew do badań pobierana jest z żyły.

Inhibina w czym to jest

Inhibina jest peptydem złożonym z dwóch podjednostek. Istnieją dwie formy hormonu - inhibina A i inhibina B. U kobiet hormon jest syntetyzowany w pęcherzykach, au mężczyzn - w kanalikach nasiennych jąder (komórek Sertoli). Podczas ciąży głównym narządem wytwarzającym inhibinę A jest łożysko. Jeśli inhibina A występuje głównie u kobiet (jej funkcja u mężczyzn nie jest znana), wówczas główną formą inhibiny krążącej we krwi u mężczyzn jest inhibina B. W praktyce klinicznej do wykrywania dimerycznych form inhibiny A i B w surowicy krwi stosuje się tylko zestawy diagnostyczne, ponieważ tylko dimeryczne formy inhibiny są biologicznie aktywne. Inhibina selektywnie hamuje uwalnianie FSH z przedniej przysadki mózgowej i ma działanie parakrynne w gonadach.
Poziom inhibiny A pozostaje niski na początku fazy pęcherzykowej, a następnie zaczyna wzrastać pod koniec fazy pęcherzykowej i osiąga maksimum w środku fazy lutealnej. Poziomy estradiolu i inhibiny A bardzo silnie korelują ze sobą podczas fazy pęcherzykowej (od –14 dni do 2 dni cyklu miesiączkowego). Około tygodnia po utworzeniu ciałka żółtego rozpoczyna się jego odwrotny rozwój i wydzielane jest mniej estradiolu, progesteronu i inhibiny A. Spadek poziomu inhibiny A eliminuje jej działanie blokujące przysadkę mózgową i wydzielanie FSH. W odpowiedzi na wzrost poziomu FSH ostatecznie tworzy się pula pęcherzyków antralnych, z których w przyszłości rozwinie się pęcherzyk dominujący.
U kobiet wraz z wiekiem obserwuje się spadek stężenia inhibin A i B. Gdy liczba dojrzewających pęcherzyków w jajnikach spada poniżej pewnego progu, obserwuje się spadek stężenia inhibiny, co prowadzi do wzrostu poziomu FSH.
W ciągu ostatnich dwóch lat do oceny rezerwy jajników stosowano nowy marker, inhibinę B. Rezerwa jajników to zdolność jajników do reagowania na stymulację gonadotropin wystarczającą liczbą dojrzałych jaj odpowiednich do zapłodnienia w procedurze IVF. Stężenie inhibiny B, mierzone 3 dnia cyklu, przewiduje odpowiedź jajników na stymulację gonadotropinami w cyklach IVF. U kobiet ze zmniejszonym poziomem inhibiny B konieczne jest zwiększenie dawki egzogennego hCG w cyklu stymulacji superowulacji, mniej otrzymanych oocytów, mniej przeniesionych zarodków na cykl, mniejsza częstość ciąż i 11 razy większa częstotliwość przedwczesnych poronień w porównaniu do kobiet z inhibiną B było normalne. Pomiar inhibiny B umożliwia bezpośrednią, bardziej dokładną ocenę czynności jajników niż FSH.
Inhibina B jest markerem funkcji komórek Sertoli i zewnątrzwydzielniczej funkcji jąder (stan spermatogenezy). Inhibina B jest bezpośrednim markerem spermatogenezy. Jego stężenie u zdrowych mężczyzn wynosi zwykle mniej niż 480 pg / ml i, w przeciwieństwie do kobiet, jest stałe (nie powoduje cyklicznych wahań). Jednak w sytuacjach patologicznych (bezpłodność) poziom inhibiny B można zmniejszyć. Wykazano, że w 100% badanych z zawartością nasienia w nasieniu mniejszym niż 20 milionów / ml stężenie inhibiny B w surowicy było niższe niż 80,0 pg / ml, a FSH było wyższe niż 10 U / l (patrz rysunek). U mężczyzn leczonych z powodu żylaków żylnych poziom inhibiny B w surowicy krwi znacznie wzrósł, podczas gdy zawartość FSH, LH i testosteronu nie zmieniła się przez cały okres obserwacji. Dowodzi to, że inhibina B może być stosowana do monitorowania leczenia pacjentów z żylakami żylaków. Inhibina B dokładnie przewiduje powodzenie procedury TESE w azoospermii. Jego niskie stężenie wskazuje na niewłaściwe wytwarzanie nasienia i może wykluczać zabieg chirurgiczny (TESE) dla żywotnych plemników.
Inhibina B jest głównym wskaźnikiem testu EFORT (test egzogennej rezerwy jajników FSH) - test na funkcjonalną rezerwę jajników).

EFORT Ovarian Functional Reserve Test

(Egzogenny test rezerw jajników FSH)
Istota testu: pomiar reakcji fizjologicznej jajników na wprowadzenie hormonu folikulotropowego. Szybki i dokładny test rezerwy funkcji jajników.
Można wykonać test rezerwowy jąder dla mężczyzn podobny do testu EFORT..
Wskazania:

  • nieudane próby in vitro, niewystarczająca reakcja na stymulację;
  • niepłodność nieznanego pochodzenia;
  • skrócenie cyklu miesiączkowego;
  • problemy z nawożeniem;
  • plamienie na końcu cyklu;
  • przygotowanie przedoperacyjne (do operacji na macicy i jajnikach);
  • graniczne lub podwyższone wartości FSH;
  • premenopauza.

Określenie zmniejszenia rezerwy jajnikowej pozwala określić:

  • Wskazania do IVF
  • Konieczność przyspieszenia in vitro
  • Wskazania do IVF z oddanym jajkiem
  • Ryzyko wczesnej menopauzy (odpowiednio rozwój osteoporozy, powikłania sercowo-naczyniowe)
  • Ilość operacji na jajnikach

Test istnieje w dwóch wersjach:
Prosty test EFORT
Zaawansowany test EFORT

Jak przeprowadzana jest analiza:
Pacjent przekazuje krew dwa razy na inhibinę B. Pierwszy raz w dniu cyklu przepisanego przez lekarza (zwykle 3 dni cyklu). Jednocześnie zwyczajowo mianuje się zmiany i inne hormony: LH, FSH. Po pobraniu krwi do analizy podaje się zastrzyk Gonal-F. Za drugim razem pacjent oddaje krew po 24 godzinach. Tak więc otrzymujemy dwie postacie inhibiny B - przed i po stymulacji Gonalom-F. Konkretne wartości dwóch wskaźników pozwalają nam ocenić rezerwę funkcjonalną jajników.

Pierwszy dzień testu:

  • oddawanie krwi dla inhibiny B.
  • podskórne podawanie Gonal-F

Pierwszy dzień testu:

  • oddawanie krwi dla inhibiny B, LH, FSH, AMH
  • podskórne podawanie Gonal-F

  • oddawanie krwi dla inhibiny B.
  • oddawanie krwi dla inhibiny B, AMH
Prosty test EFORT
Zaawansowany test EFORT

Podczas planowania IVF (IVF) zaleca się określenie poziomu AMH / MIS w ramach testu EFFORT (wraz z inhibiną B przed i po stymulacji Gonal-F, odpowiednio w 3. i 4. dniu cyklu miesiączkowego). W tym przypadku poziom inhibiny B wzrasta, a poziom AMH / MIS maleje.

Hormon anty-Mullerowy (substancja hamująca Müllera,
AMH / MIS, hormon anty-Müllera / substancja hamująca Müllera)

OBEJMUJE TEST Z PRZEDŁUŻONYM BIEGIEM - BADANIE FUNKCJONALNEJ REZERWACJI JAJ
Szybki i dokładny test rezerwy funkcji jajników.

  • nieudane próby in vitro, niewystarczająca odpowiedź na stymulację
  • niepłodność niewiadomego pochodzenia
  • problemy z nawożeniem
  • graniczne lub podwyższone wartości FSH

Substancja hamująca Mullera - MIS (znana również jako hormon przeciwmullerowy - AMH), jest dimeryczną glikoproteiną należącą do rodziny transformujących czynników wzrostu. Podczas rozwoju zarodkowego jest wydzielany przez komórki Sertoli i jest odpowiedzialny za regresję przewodów Mullera u mężczyzn. Przed okresem dojrzewania AMS jest wytwarzany przez jądra, a następnie jego poziom stopniowo spada do resztkowych wartości po okresie dojrzewania. Naruszenie funkcji hormonu anty-Mullera u mężczyzn powoduje zachowanie pochodnych przewodów Mullera. Ten stan kliniczny objawia się wnętrstwem, przepuklinami pachwinowymi i zaburzeniami funkcji rozrodczych i nazywa się zespołem uporczywości przewodu Müllera (MPS). SPMP jest rzadką formą fałszywego męskiego hermafrodytyzmu. Pomimo faktu, że różnicowanie jąder nie jest zaburzone u pacjentów z SPMP, często zgłaszają niepłodność. Niepłodność u pacjentów z SPMP może wynikać z późnego wnętrostwa, który został wyeliminowany metodami chirurgicznymi, prowadząc do zaniku kanalików nasiennych i wtórnego niedoboru androgenów. Występowanie SPMP może być spowodowane mutacjami zarówno genu AMH, jak i genu receptora AMH (AMHRII). U kobiet, od momentu urodzenia do początku menopauzy, AMS jest wytwarzany w małych ilościach przez komórki ziarniste jajników, a jego najwyższe poziomy obserwuje się w komórkach ziarnistych guzów.

Stosuje się definicję AMS:

  • w celu wykrycia przedwczesnego lub opóźnionego dojrzewania płciowego,
  • w ustalaniu płci w wątpliwych przypadkach,
  • w diagnostyce wnętrostwa i anorchizmu,
  • w ocenie funkcji seksualnych mężczyzn w każdym wieku,
  • w badaniu rezerw jajnikowych i zmian przedmenopauzalnych u kobiet,
  • w diagnostyce i kontroli raka ziarniniakowego raka jajnika.

Podczas planowania IVF (IVF) zaleca się określenie poziomu AMH / MIS w ramach testu EFFORT (wraz z inhibiną B przed i po stymulacji Gonal-F, odpowiednio w 3. i 4. dniu cyklu miesiączkowego). W tym przypadku poziom inhibiny B wzrasta, a poziom AMH / MIS maleje.
Obniżenie podstawowego poziomu AMH / MIS Kolejna w tej kategorii: „Przeciwciała przeciwko PCP w diagnostyce reumatoidalnego zapalenia stawów Eozynofilowe białko kationowe”

Wartość inhibiny jako markera stanu układu rozrodczego. Część 1 Tekst artykułu naukowego specjalizującego się w medycynie podstawowej

Streszczenie artykułu naukowego o medycynie podstawowej, autorka artykułu naukowego - Zarina Kudratovna Abdulkadyrova, Elena Ivanovna Abashova

Inhibina jest jednym z najważniejszych hormonów układu rozrodczego, który jest wydzielany przez komórki ziarniste jajnika i komórki Sertoli jąder. Inhibina reguluje wydzielanie hormonu folikulotropowego zgodnie z zasadą ujemnego sprzężenia zwrotnego, uczestniczy w folikulogenezie jajników i spermatogenezie oraz ma duży potencjał diagnostyczny w ocenie stanu układu rozrodczego i leczeniu zaburzeń jego funkcji. Od odkrycia inhibiny minęło ponad 90 lat, a staje się coraz bardziej oczywiste, że jego działanie nie ogranicza się tylko do układu rozrodczego, ponieważ podjednostki i dimery tego hormonu są określane w wielu narządach. Konieczne są dalsze badania w celu zbadania fizjologicznych funkcji inhibiny i możliwości diagnostycznych jej zastosowania we współczesnej medycynie. Ten przegląd omawia budowę i różne funkcje biologiczne inhibiny, a także jej rolę w rozmnażaniu się ludzi..

Podobne tematy prac naukowych w medycynie podstawowej, autor pracy naukowej - Zarina Kudratovna Abdulkadyrova, Elena Ivanovna Abashova

INHIBIN JAKO BIOMARKER REPRODUKCYJNY. CZĘŚĆ 1

Inhibina jest jednym z najważniejszych hormonów układu rozrodczego, który jest wydzielany przez komórki ziarniste jajnika i komórki Sertoli jąder. Inhibina reguluje wydzielanie hormonu folikulotycznego z udziałem pętli ujemnego sprzężenia zwrotnego, uczestniczy w folikulogenezie jajników i spermatogenezie oraz ma duży potencjał diagnostyczny w ocenie statusu reprodukcyjnego i leczeniu zaburzeń reprodukcyjnych. Od odkrycia inhibiny minęło ponad 90 lat i staje się coraz bardziej jasne, że jego działanie nie ogranicza się do układu rozrodczego, ponieważ podjednostki hormonów i dimery znajdują się w wielu narządach. Konieczne są dalsze badania w celu zbadania fizjologicznych funkcji inhibiny i możliwości diagnostycznych jej zastosowania we współczesnej medycynie. Ten przegląd bada strukturę i różne funkcje biologiczne inhibiny, a także jej rolę w rozmnażaniu się ludzi.

Tekst pracy naukowej na temat „Wartość inhibiny jako markera stanu układu rozrodczego. Część 1"

UDC 618.1: 612.018 https://doi.org/10.17816/JOWD68361-70

WARTOŚĆ INHIBINU JAKO ZNACZNIKA WARUNKU SYSTEMU ROZRODU. CZĘŚĆ 1

© Z.K. Abdulkadyrova1, E.I. Abashova2

1 FSBEI HE „St. Petersburg State University”, Sankt Petersburg;

2 Federalna federalna państwowa instytucja naukowa ds. Badań naukowych Instytut położnictwa, ginekologii i reprodukcji PRZED. Otta, Sankt Petersburg

Do cytowania: Abdulkadyrova Z.K., Abashova E.I. Wartość inhibiny jako markera stanu układu rozrodczego. Część 1 // Journal of Obstetrics and Women's Diseases. - 2019. - T. 68. - nr 3. - S. 61-70. https://doi.org/10.17816/, 1СМ068361-70

Otrzymano: 02/06/2019 Zatwierdzono: 21.03.2019 Zaakceptowano: 06/10/2019

■ Inhibina jest jednym z najważniejszych hormonów układu rozrodczego, który jest wydzielany przez komórki ziarniste jajnika i komórki Sertoli jąder. Inhibina reguluje wydzielanie hormonu folikulotropowego zgodnie z zasadą ujemnego sprzężenia zwrotnego, uczestniczy w folikulogenezie jajników i spermatogenezie oraz ma duży potencjał diagnostyczny w ocenie stanu układu rozrodczego i leczeniu zaburzeń jego funkcji. Od odkrycia inhibiny minęło ponad 90 lat, a staje się coraz bardziej oczywiste, że jego działanie nie ogranicza się tylko do układu rozrodczego, ponieważ podjednostki i dimery tego hormonu są określane w wielu narządach. Konieczne są dalsze badania w celu zbadania fizjologicznych funkcji inhibiny i możliwości diagnostycznych jej zastosowania we współczesnej medycynie. Ten przegląd omawia budowę i różne funkcje biologiczne inhibiny, a także jej rolę w rozmnażaniu się ludzi..

■ Słowa kluczowe: inhibina A; inhibina B; aktywina; folistatyna; hormon folikulotropowy; układ rozrodczy; folikulogeneza; spermatogeneza.

INHIBIN JAKO BIOMARKER REPRODUKCYJNY. CZĘŚĆ 1

© Z.K. Abdulkadyrova1, E.I. Abashova2

1 Sankt Petersburg State University, Sankt Petersburg, Rosja;

2 Instytut Badawczy Położnictwa, Ginekologii i Reproduktologii nazwany na cześć D.O. Ott, Sankt Petersburg, Rosja

Do cytowania: Abdulkadyrova ZK, Abashova EI. Inhibina jako biomarker reprodukcyjny. Część 1. Dziennik Położnictwa i Chorób Kobiet. 2019; 68 (3): 61–70. https://doi.org/10.17816/JOWD68361-70

Otrzymano: 06 lutego 2019 r. Poprawiono: 21 marca 2019 r. Zaakceptowano: 10 czerwca 2019 r

■ Inhibina jest jednym z najważniejszych hormonów układu rozrodczego, który jest wydzielany przez komórki ziarniste jajnika i komórki Sertoli jąder. Inhibina reguluje wydzielanie hormonu folikulotycznego z udziałem pętli ujemnego sprzężenia zwrotnego, uczestniczy w folikulogenezie jajników i spermatogenezie oraz ma duży potencjał diagnostyczny w ocenie statusu reprodukcyjnego i leczeniu zaburzeń reprodukcyjnych. Od odkrycia inhibiny minęło ponad 90 lat i staje się coraz bardziej jasne, że jego działanie nie ogranicza się do układu rozrodczego, ponieważ podjednostki hormonów i dimery znajdują się w wielu narządach. Konieczne są dalsze badania w celu zbadania fizjologicznych funkcji inhibiny i możliwości diagnostycznych jej zastosowania we współczesnej medycynie. Ten przegląd bada strukturę i różne funkcje biologiczne inhibiny, a także jej rolę w rozmnażaniu się ludzi.

■ Słowa kluczowe: inhibina A; inhibina B; aktywina; folistatyna; hormon folikulotropowy; układ rozrodczy; folikulogeneza; spermatogeneza.

Obecnie rola lycule jest dobrze znana, co może wskazywać na obecność gonadotropin i hormonów steroidowych w foliacji oddzielnej regulacji wewnątrzczaszkowej - lizogenezy jajników. Jednak taki system ochrony. Ten system kontroluje zaprzestanie, jak inicjacja i zakończenie mejozy, działanie gonadotropin i hormonów steroidowych przy różnych poziomach dojrzewania pęcherzyków, monow. Hormony peptydowe, czynniki można przypisać takim regulatorom intragonadycznym, zapewniającym wybór dominującego faul.

The Journal of Obstetrics and Women's Diseases ■ jn * q Tom Go Is Is t ISSN 1684-0461 (Drukuj)

Journal of Obstetrics and Women's Diseases 2019 Tom 68 Numer 3 ISSN 1683-9366 (Online)

wzrost, cytokiny i neuropeptydy z mechanizmem działania hormonalnym, autokrynnym lub parakrynowym. Ostatnio hormony peptydowe, inhibiny, które pełnią różne funkcje regulacyjne zarówno w komórkach normalnych, jak i nowotworowych, były przedmiotem szczególnego zainteresowania klinicznego..

Dziś inhibinę opisuje się jako hormon gonadowy, który zmniejsza wydzielanie hormonu folikulotropowego (FSH) przedniego płata przysadki mózgowej, a także czynnik parakrynowy, który reguluje folikulogenezę, genezę steroidów jajników i spermatogenezę [1-6]. Antagonistyczne działanie inhibiny w stosunku do innego hormonu peptydowego, aktywiny, jest znane. Aktywne badanie fizjologicznej roli inhibiny w reprodukcji zostało ułatwione dzięki opracowaniu enzymatycznego testu immunosorbcyjnego, który jest czuły i specyficzny dla różnych podjednostek inhibiny.

Jako jeden z głównych hormonów regulujących rozwój pęcherzyków i spermatogenezy, inhibina ma ogromny potencjał jako marker diagnostyczny do oceny stanu układu rozrodczego i leczenia jego zaburzeń.

Słowo „inhibina” zostało po raz pierwszy wprowadzone do literatury w 1932 r. Przez J. Roya McCullaha, który ustalił, że po zniszczeniu ścian kanalików nasiennych u szczurów rozwija się przerost przysadki mózgowej i zasugerował, że hormon wydzielany z jąder szczurów może zapobiegać rozwojowi przerostu przysadka mózgowa [7]. Po raz pierwszy Mottram i Kramer zaproponowali pojęcie czynnika gonadalnego o działaniu hormonalnym na poziomie hipofizarycznym w 1923 r. Wykazali oni, że u szczurów po napromieniowaniu jąder rozwija się przerost przysadki i otyłość. Następnie aktywnie badano rzeczywiste i możliwe regulatory wewnątrzczaszkowe, ich fizjologię, biochemię i biosyntezę oraz badano ich receptory. Pierwszy rozpuszczalny w wodzie hormon peptydowy z ekstraktu z jąder, który wykazywał działanie hamujące na poziomie przysadki mózgowej, został opisany w 1932 r. I nazwano go inhibiną. Zaledwie 50 lat później inhibina hormonu peptydowego została zidentyfikowana w płynie pęcherzykowym przez profesor Neinę Schwartz i Cornelię Channing [8] w Stanach Zjednoczonych i David de Krezer [9] w Australii. Wreszcie

inhibina została wyizolowana i scharakteryzowana w 1985 r. przez grupę naukowców [10, 11]. Później, w laboratoriach na całym świecie, przeprowadzono badania w celu zbadania mechanizmów działania inhibiny oraz zidentyfikowano i opisano dwa inne czynniki peptydowe, aktywinę i folistatynę [12, 13].

Struktura, funkcje i fizjologiczna rola inhibin i aktywin

Inhibiny i aktywiny są blisko spokrewnionymi peptydami wydzielanymi przez różne narządy, w tym przysadkę, jajniki i jądra, a także przez łożysko [1, 2, 14, 15]. Peptydy te wpływają na funkcję gonadotrofów: inhibiny hamują funkcję gonadotrofów, a aktywiny je stymulują [1, 2, 13, 14, 16, 17]. Jest funkcjonalnie podobny do inhibitorów i aktywin, ale strukturalnie różny od nich jest wysoce glikozylowany peptydowy folistatyna, która również hamuje funkcję gonadotrofów, ale jego działanie jest znacznie słabsze niż inhibina. Powyższe hormony peptydowe wpływają na funkcję gonadotrofów głównie poprzez wpływ na ekspresję genu kodującego hormon folikulotropowy fFSH w podjednostce) [16, 17]. Najważniejsze biologicznie z tych peptydów są inhibiny, które hamują ekspresję genu kodującego vFSH, a zatem hamują wydzielanie FSH. Aktywina i folistatyna działają w gonadotrofach poprzez lokalne mechanizmy regulacyjne. Aktywina ma również działanie na poziomie gonad, zwiększając aktywność aromatazy w jajnikach i stymulując rozmnażanie się spermatogonii w jądrach.

Inhibina i aktywina należą do nadrodziny transformującego czynnika wzrostu B (TGF-b). Obecnie znanych jest około 40 członków rodziny TGF-b, takich jak TGF-b1, TGF-b2, TGF-b3, aktywiny, inhibiny, hormony przeciwmgłowe, czynniki morfogenezy kości, czynniki różnicowania wzrostu, sygnały neurotroficzne. Ich główne właściwości biologiczne są związane z regulacją proliferacji, różnicowania, ruchliwości i adhezji różnych komórek, z udziałem w procesach reprodukcji, rozwoju zarodka, z regulacją wzrostu nerwów, tworzenia kości, hematopoezy, gojenia się ran i tolerancji immunologicznej. Wszyscy członkowie rodziny TGF mają duże podobieństwo strukturalne, ponieważ homologia w sekwencji aminokwasowej

wynosi 25–40%, a konstrukcja wszystkich cząsteczek z utworzeniem dwóch przeciwrównoległych par β-fałdów i regionu bogatego w cysteinę jest identyczna. Większość członków tej rodziny tworzy homodimery (rzadziej heterodimery) przy użyciu wiązań dwusiarczkowych obejmujących siedem aminokwasów - reszt cysteiny. W tym przypadku sześć cystein tworzy wewnętrzne wiązania disiarczkowe w każdej cząsteczce w składzie dimeru, a siódma cysteina bierze udział w tworzeniu międzycząsteczkowego wiązania disiarczkowego, które służy do stabilizacji struktury dimeru. Białka z rodziny TGF są aktywne tylko jako homo- i heterodimery; w stanie aktywnym dwa łańcuchy białkowe muszą być połączone pojedynczym mostkiem dwusiarczkowym.

Inhibina jest heterodimerem glikoproteinowym o masie cząsteczkowej 32 kDa, a aktywina jest heterodimerem glikoproteinowym o masie cząsteczkowej około 25 kDa. Cząsteczka inhibiny składa się z dwóch dimerów: tej samej podjednostki a (20 kDA) i dwóch różnych podjednostek b - bA i bB (13 kDA), połączonych ze sobą mostkami dwusiarczkowymi [2, 13, 14, 18]. W wyniku tego powstają dwie izoformy inhibiny: inhibina A, która składa się z podjednostek a i bA (heterodimer avA) i inhibina B, składająca się z podjednostek a i bA (heterodimer avB). Każda podjednostka jest utworzona ze swojego poprzednika: preproinhibina a (364 reszty aminokwasowe), preproinhibina bA (424 reszty aminokwasowe) i preproinhibina bV (407 reszt aminokwasowych). Prekursory ulegają proteolitycznemu rozszczepieniu do postaci ostatecznych. Dojrzała postać podjednostki a jest podzielona na ^ końcowy odcinek 171. aminokwasu (a ^ i C-końcowy odcinek 133-134. aminokwasu (aC). W przeciwieństwie do łańcucha b, dojrzały fragment (aC) ma miejsca glikozylacji i zwykle wykazuje mono- i diglikozylację [19]. Glikozylacja inhibitorów determinuje ich specyficzną aktywność. Zapewnia to stabilność kompleksów heterodimerycznych.

Cząsteczki aktywiny składają się tylko z dwóch rodzajów podjednostek b - bA i bB, które tworzą trzy typy kompleksów: aktywina A (bA i bA), aktywina B (bB i bB) i aktywina AB (bA i bB). Różne kombinacje tych samych czynników działają inaczej na te same receptory i faktycznie są antagonistami. Aktywacja A dominuje w jajniku, podczas gdy aktywina B jest głównym-

wyraża się w przysadce mózgowej [13, 16]. Aktywacja aktywiny zachodzi przede wszystkim w wyniku zmian poziomu inhibiny i folistatyny..

Aktywiny specyficznie wiążą się z heterotetramerycznymi kompleksami, które obejmują dwie cząsteczki receptorowych kinaz białkowych Ser / Thr pierwszego (ALK4 / 7) i drugiego (ACVR2A), zlokalizowane na powierzchni gonadotrofów [2, 20, 21 ]. Receptory te mają domenę zewnątrzkomórkową, z którą wiążą się dimer, region transbłonowy i domena wewnątrzkomórkowa, która obejmuje enzym kinazy. Aktywina A ma większe powinowactwo do kinazy białkowej typu 2, co prowadzi do jej większej zdolności do stymulowania wydzielania FSH niż aktywina B [22]. Podczas gdy aktywina A bierze udział głównie w regulacji układu rozrodczego, aktywina B bierze również udział w procesach stymulujących aktywność wydzielniczą (3 komórki trzustki itp.) [23].

Aktywina wiąże się z receptorami typu II, powodując asocjację i fosforylację receptorów typu I i białka efektorowego rodziny SMAD [2, 24]. Jako członkowie nadrodziny TGF-b, aktywiny przekazują sygnały poprzez kompleksy receptorowe kinazy serynowej / treoninowej i białka sygnałowe SMAD (SMAD2 i / lub SMAD3) [12, 25]. Według współczesnych modeli aktywiny stymulują fosforylację i akumulację w jądrze białka SMAD3 regulowanego przez receptor SMAD3 w komórkach gonadotroficznych [26]. Białka SMAD są promotorami dużej liczby genów, a aktywiny poprzez te białka regulują ekspresję genów docelowych, takich jak geny kodujące podjednostkę FSH, folistatynę i receptor hormonu receptora hormonalnego (GnRH) [27–29].

Inhibiny są w stanie tłumić działanie aktywin, zaburzając stabilność kompleksów vv-dimerowych aktywin, a także konkurując z nimi o wiązanie z receptorami [21]. Inhibiny mają niższy stopień powinowactwa do receptorów kinazy białkowej typu 1 i typu 2, ale w połączeniu z nimi anulują działanie aktywin, pozbawiając je swoistej aktywności [16]. W niektórych okresach funkcjonowania komórki w niektórych tkankach pojawia się dodatkowe białko - to β-glikan, koreceptor inhibiny [25, 30], który wpływa na aktywność kompleksu receptorowego TGF-β i jest również nazywany receptorem TGF typu III. Inhibiny mają wysokie powinowactwo-

b) do zewnątrzkomórkowej domeny b-glikanu, co zwiększa ich zdolność blokowania w odniesieniu do aktywin. Kompleks β-glikanu z inhibiną zapobiega oddziaływaniu aktywiny z kinazą receptorową typu 2, blokuje proces transfosforylacji, który aktywuje kinazę receptorową typu 1 oraz stymulujący wpływ aktywiny na transkrypcję genów zależnych od białek SMAD [1, 30]. Gdy inhibitor receptora koreceptora inhibiny jest wyrażany w pobliżu receptorów aktywiny, zmienia się struktura dimeru inhibiny, podczas gdy powinowactwo związku inhibiny z receptorami aktywiny jest znacznie zwiększone, a działanie biologiczne inhibiny jest znacznie zwiększone. Inhibina blokuje działanie wina aktynowego, a obecność inhibiny na błonie komórkowej zapewnia działanie aktywiny niezależnie od aktywiny. Zatem aktywiny i inhibiny są bezpośrednimi antagonistami..

Inhibiny i aktywiny biorą udział w procesach embriogenezy i regulacji funkcji rozrodczych. Te hormony peptydowe są wytwarzane u kobiet przez ziarniniaki i komórki jajnika, a podczas ciąży są wytwarzane przez trofoblast, płód, łożysko, błony śluzowe i błony płodowe i są wydzielane podczas embriogenezy w rurce nerwowej [1, 2, 13, 15, 31]. U mężczyzn inhibitory i aktywiny są wytwarzane głównie przez komórki Sertoli w kanalikach nasiennych jąder. Peptydy te znaleziono również w nadnerczach, mózgu i rdzeniu kręgowym, przedniej przysadce mózgowej [32].

Wiadomo, że hormony peptydowe mogą mieć działanie hormonalne, parakrynne i autokrynne. Te trzy mechanizmy są ze sobą połączone, zapewniając złożony efekt tych hormonów. Inhibina i folistatyna hamują aktywność GnRH, co z kolei może zmniejszać produkcję inhibiny i zwiększać produkcję wina aktynowego poprzez modulowanie poziomu mRNA inhibiny i aktywiny w przysadce mózgowej [33]. Androgeny, FSH i insulinopodobny czynnik wzrostu-1 mogą stymulować produkcję inhibitorów. Działanie aktywiny jest modulowane przez wewnątrzfizjofizyczne stężenia folistatyny, które po związaniu z aktywiną ograniczają jej biodostępność. Aktywina i inhibina odgrywają ważną rolę w modulacji gonadotropin [16, 34]. Wyrażają się one w dojrzałych gonadotrofach przysadkowych i mogą działać autokrynnie. Powszechnie wiadomo, że głównym celem

aktywina i inhibina są ekspresją genu kodującego podjednostkę b FSH.

Pomimo strukturalnego podobieństwa między aktywinami i inhibitorami, są one antagonistami w funkcjonalnej aktywności [35]. Gonadyna jest głównym hormonem peptydowym, który reguluje syntezę i wydzielanie FSH przez przysadkę mózgową podczas folikulogenezy i spermatogenezy. Modulacja biosyntezy FSH zachodzi z powodu dwóch mechanizmów: zmniejszenia ilości stabilnego mRNA dla FSH w gonadotrofach przysadkowych i zmniejszenia stabilności mRNA dla FSH. W przeciwieństwie do inhibiny, aktywina stymuluje pierwotną produkcję FSH przez przysadkę mózgową, działając jako funkcjonalny antagonista inhibiny. Aktywina (głównie aktywina B) indukuje ekspresję podjednostki b FSH w komórkach gonadotropowych, zwiększając uwalnianie FSH z przysadki mózgowej. Ten efekt aktywiny osiąga się zarówno poprzez zwiększenie syntezy mRNA FSH, jak i przez zwiększenie jego stabilności. Ponadto aktywina wzrasta, a inhibina zmniejsza okres półtrwania mRNA FSH [1, 36]. Aktywina ma również stymulujący wpływ na ekspresję receptora GnRH [37], co wskazuje na udział aktywin w regulacji para- i autokrynnej wrażliwości gonadotrofów na GnRH [29].

Istnieją dowody, że aktywiny i inhibitory mogą również odgrywać rolę w regulacji podjednostki b hormonu luteinizującego (LH). W regionach promotora genu kodującego podjednostkę L znaleziono elementy regulatorowe, które mogą być celami aktywin. Wiele badań wykazało, że aktywina jest w stanie stymulować wydzielanie LH i zwiększać poziomy mRNA podjednostki L w L [38]. Aktywina A w połączeniu z GnRH jest silnym aktywatorem promotora podjednostki L LH w linii komórkowej przysadki myszy LbT2 izolowanej przez ukierunkowaną onkogenezę u myszy transgenicznych i posiadającej cechy dojrzałej gonotrofu, w tym ekspresję receptora GnRH i podjednostek a- i b LH [ 36, 39]. Jednak ostateczna rola aktywin i inhibitorów w wydzielaniu LH nie została wyjaśniona [40].

Szczególnie ważne jest parakrynne działanie inhibitorów i aktywin na poziomie jajników, czyli tam, gdzie są one wydzielane. Inhibina i aktywina regulują wzrost dominującego pęcherzyka podczas fazy przedowulacyjnej cyklu miesiączkowego [4].

Inhibiny i układ rozrodczy kobiet

Głównymi źródłami inhibiny u kobiet są komórki ziarniniaka jajnika. Jednocześnie komórki ziarniste mają zdolność wytwarzania aktywin, inhibitorów i folistatyny od najwcześniejszego etapu rozwoju pęcherzyków, dlatego u dziewcząt w wieku 18–24 miesięcy inhibiny pojawiają się w małych ilościach. W dzieciństwie inhibina jest na dość niskim poziomie. Do czasu dojrzewania poziom inhibiny stopniowo wzrasta powoli [41-43]. Podczas adrenarche, gdy trwają przygotowania do miesiączki, poziom inhibiny B szybko i znacząco wzrasta, podczas gdy poziom inhibiny A pozostaje na poziomie początkowym. Jednak od momentu ustanowienia przez dziewczynę regularnego cyklu miesiączkowego poziom inhibiny A zaczyna znacznie wzrastać.

Po osiągnięciu wieku rozrodczego wydzielanie inhibiny u kobiet zmienia się w zależności od fazy cyklu miesiączkowego. Ponadto synteza dwóch izoform inhibiny (inhibiny A i inhibiny B) w różnych fazach cyklu miesiączkowego jest różna i jest regulowana w różny sposób [4, 44, 45]. Przy prawidłowym rozwoju i dojrzewaniu pęcherzyków wydzielanie inhibiny wzrasta wraz ze wzrostem populacji komórek ziarnistych [44]. Inhibiny i ich wolne podjednostki odgrywają inną rolę parakrynową w regulacji dojrzewania pęcherzyków i komórek jajowych. Podczas rozwoju pęcherzyków od stadium pierwotnego do stadium pęcherzyka antralnego inhibiny mogą modulować proliferację i różnicowanie komórek, w których pośredniczą aktywiny, ale ich dokładna rola w tym procesie nie jest w pełni znana..

Charakter wydzielania inhibiny A i B podczas folikulogenezy jest dysonansowy. Wiadomo, że podjednostka a inhibiny jest wyrażana przez komórki ziarniste pęcherzyków różnej wielkości [46]. Ponadto mRNA podjednostki bA ulega ekspresji w komórkach ziarnistych dużych pęcherzyków i ciałku żółtym, podczas gdy mRNA podjednostki bA znajduje się w komórkach ziarnistych małych pęcherzyków antralnych [46]. Zatem małe pęcherzyki antralne wytwarzają głównie inhibinę B, podczas gdy pęcherzyki dominujące i ciałko żółte wydzielają inhibinę A [4, 44, 45].

Na początku cyklu miesiączkowego komórki ziarniste rosnących pęcherzyków antralnych składają się-

Miara 3-10 mm wytwarza wysoce aktywną inhibinę B, która przez mechanizm ujemnego sprzężenia zwrotnego wpływa na podstawowy poziom FSH. Wydzielanie inhibiny B zaczyna wzrastać we wczesnej fazie pęcherzykowej cyklu miesiączkowego i osiąga maksimum w środku, gdy średnica pęcherzyka osiąga 9–11 mm [4]. W tym okresie stężenie inhibiny B w płynie pęcherzykowym wzrasta 10-krotnie [4]. W środku cyklu miesiączkowego, 1-2 dni po szczytowym wzroście poziomu FSH i LH, odnotowuje się krótkotrwały wzrost stężenia inhibiny B, a następnie jego poziom gwałtownie spada i pozostaje niski w całej fazie lutealnej [44, 47]. Tak więc poziom inhibiny B osiąga maksymalne wartości we wczesnej i środkowej fazie pęcherzyka, co pozwala nam rozważyć inhibinę B jako główny inhibitor produkcji FSH w okresie, w którym wybrany jest dominujący pęcherzyk, podczas gdy poziomy estradiolu i inhibiny A wzrastają później.

Wydzielanie inhibiny A podczas cyklu miesiączkowego różni się znacząco od wydzielania inhibiny B. We wczesnej i środkowej fazie pęcherzyka stężenie inhibiny A stanowi tylko niewielką część stężenia inhibiny B i pozostaje niskie do momentu wybrania dominującego pęcherzyka. Na etapie pęcherzyka antralnego wolna postać podjednostki a (inhibina A) hamuje dalsze dojrzewanie i rozwój oocytów oraz zwiększa wydzielanie androgenów przez komórki robaczkowe i estradiolowe przez komórki ziarniste [48]. Inhibina A hamuje rozwój kompleksu oocyt-cumulus w wyniku jego hamującego wpływu na wiązanie FSH z jego receptorem na komórki cumulus, zmniejszając w ten sposób stymulujący wpływ FSH na dojrzewanie kompleksu oocyt-cumulus. Ponadto wolne podjednostki a hamują stymulujący wpływ aktyny A na dojrzewanie oocytów. W miarę wzrostu pęcherzyka poziom inhibiny A stopniowo rośnie, a gdy pęcherzyk osiąga średnicę 13-14 mm, jego poziom gwałtownie wzrasta, a stężenie przekracza stężenie inhibiny B [4]. Zatem poziom inhibiny A znacznie wzrasta w okresie gwałtownego wzrostu dominującego pęcherzyka [6, 44]. Ponadto poziom inhibiny A koreluje z poziomem estradiolu i testosteronu [6]. Powstawanie ciałka żółtego wskazuje na koniec cyklu pęcherzykowego, a jeśli wystąpi

zapłodnienie i późniejsza implantacja ciałka żółtego staje się jedynym źródłem progesteronu we wczesnej ciąży. Oprócz wydzielania estradiolu i progesteronu ciałko żółte stanowi główne źródło inhibiny A, której wydzielanie gwałtownie wzrasta podczas rozwoju ciałka żółtego [6, 44]. Lokalna rola inhibiny A w ciałku żółtym pozostaje niejasna, jednak sugeruje się, że może ona zwiększać indukowane przez LH wydzielanie progesteronu. Możliwe jest, że podwyższony poziom inhibiny A wydzielanej przez ciałko żółte ma ogromne znaczenie w ciąży. W przeciwieństwie do inhibiny A, aktywina A hamuje spontaniczne i indukowane przez LH wydzielanie progesteronu przez ciałko żółte, co wskazuje na jego rolę w zapobieganiu przedwczesnej luteinizacji. Około tygodnia po utworzeniu ciałka żółtego rozpoczyna się jego odwrotny rozwój, któremu towarzyszy zmniejszenie wydzielania estradiolu i progesteronu, aw konsekwencji zmniejszenie produkcji inhibiny A. Spadek poziomu inhibiny A eliminuje jego działanie blokujące przysadkę mózgową i wydzielanie FSH. W rezultacie zwiększa się wydzielanie FSH, co prowadzi do ostatecznego utworzenia puli pęcherzyków antralnych, z których dalej będzie się rozwijać dominujący pęcherzyk. Zatem poziom inhibiny A we wczesnej i środkowej fazie pęcherzyków odzwierciedla stymulowane FSH i LH wydzielanie inhibiny A przez wszystkie pęcherzyki antralne. Poziom inhibiny A w późnej fazie pęcherzykowej odzwierciedla głównie wydzielanie inhibiny A przez dominujący pęcherzyk. Inhibina A promuje wzrost dominującego pęcherzyka i hamuje rozwój innych pęcherzyków, w wyniku czego podlegają one atrezji. Zapewnia to monowulację i ciążę mono-płodną [4].

Inhibina B w synergii z LH bierze również udział w parakrynnej modulacji produkcji androgenów (androstenodionu i dehydroepiandrosteronu), stymulując komórki cca [4, 6, 48-50]. Niektórzy autorzy uważają, że inhibina nie ma niezależnego stymulującego wpływu na wydzielanie androgenów, ale działa wyłącznie poprzez tłumienie hamującego działania aktywiny na wydzielanie andro-stadionu przez komórki theca [49]. Zwiększona produkcja androgenów działa jako substrat do syntezy estradiolu. Ponadto androgeny poprzez ekspresję receptorów androgenowych-

granulozy obecne w komórkach lokalnie zwiększają ekspresję receptorów FSH i LH w pęcherzyku. Mieszek z maksymalną liczbą receptorów FSH i LH jest w stanie lepiej wytrzymać ciągły spadek poziomu FSH i dlatego staje się owulacyjny.

Zatem inhibiny i aktywiny odgrywają ważną rolę we wzroście i rozwoju pęcherzyków, zapewniając jakość pęcherzyków i ciałka żółtego na poziomie parakrynnym i autokrynnym.

Z wiekiem zmniejsza się liczba pęcherzyków w jajniku kobiety i maleje synteza inhibiny. Kobiety w okresie menopauzy doświadczają znacznego obniżenia poziomu inhibiny B i wzrostu poziomu FSH przy jednoczesnym utrzymaniu tego samego poziomu inhibiny A i estradiolu [51, 52]. Ponadto spadek poziomu inhibiny B koreluje ze wzrostem poziomu FSH. Tak więc spadek poziomu inhibiny B poprzedza spadek poziomu inhibiny A i może wskazywać na początek menopauzy. W okresie pomenopauzalnym inhibina A i B jest wykrywana w bardzo niskim stężeniu (mniej niż 5 pg / ml) lub wcale. W przypadku wykrycia zwiększonego stężenia inhibiny u kobiet po menopauzie konieczne jest wykluczenie raka ziarnistego lub śluzowego raka jajników, dla których hormon ten jest swoistym markerem.

Inhibiny i ciąża

Począwszy od wczesnej ciąży poziomy mRNA podjednostek inhibiny aßA i aßB stopniowo rosną, osiągając maksymalne wartości w trzecim trymestrze ciąży [53]. Pod koniec cyklu miesiączkowego, podczas liściastości i we wczesnej ciąży, ekspresja mRNA podjednostki a inhibiny zmienia się z komórek nabłonkowych na komórki zrębu [54]. Ustalono, że liofilizowane ludzkie komórki endometrium w hodowli reagują na podanie aktywiny A, zwiększając wydzielanie metaloproteinazy macierzy 2, a inhibina A blokuje tę odpowiedź, w której pośredniczy aktywina [55]. Zwiększone wydzielanie mRNA podjednostki inhibiny przez komórki zrębu koreluje z poziomem mRNA betaglycanu w tkance resztkowej [54, 55].

Wiadomo, że kompleks płodowo-łożyskowy jest głównym źródłem inhibin w ciąży. Inhibina może być wytwarzana zarówno przez cytotrofoblast, jak i syncytiotropho-

podmuch. W przeciwieństwie do niskich poziomów inhibiny A wytwarzanej w nieciężarnej macicy komórki syncytiotrofoblastów łożyskowych aktywnie wytwarzają inhibinę A wraz z betaglycanami [31, 54, 55]. W łożysku wykryto ekspresję mRNA zarówno podjednostki a, jak i obu podjednostek b [31, 54, 55]. Dokładna rola inhibitorów w łożysku nie jest jasna. Szereg obserwacji dowodzi, że inhibiny i aktywiny mogą odgrywać ważną rolę w regulacji wydzielania gonadotropiny kosmówkowej i steroidów przez łożysko, uczestniczą w patogenezie niektórych zaburzeń jego funkcji, podczas gdy inhibina jest silnym antagonistą stymulującego działania aktywiny [31, 55].

Stężenie inhibiny A we wczesnych stadiach ciąży jest znacznie wyższe niż u kobiet niebędących w ciąży. Uważa się, że we wczesnych stadiach ciąży inhibina A jest syntetyzowana przez komórki ciałka żółtego [56]. Następnie zaczyna być wydzielany przez komórki innych tkanek, takich jak łożysko. Zwiększone wydzielanie inhibiny A przez tkanki pozagonadalne może być główną przyczyną supresji produkcji FSH przez przysadkę mózgową podczas ciąży. Poziom inhibiny A można określić we krwi kobiety w ciąży już dziewiątego dnia po uwolnieniu komórki jajowej, a jej pojawienie się pokrywa się ze wzrostem poziomu gonadotropiny kosmówkowej. Do 8-10 tygodnia ciąży poziom ingibiny A wzrasta do maksimum, a od 14 do 20 tygodnia zaczyna się obniżać i rozpoczyna się faza plateau, po czym jej poziom ponownie powoli rośnie, a następnie gwałtowny wzrost w III trymestrze ciąży [53] Dynamika zawartości inhibiny A sugeruje, że jej pierwszy pik odzwierciedla funkcję ciałka żółtego, a dalszy wzrost odzwierciedla funkcję szybko rosnącego łożyska [55]. Poziomy inhibiny B podczas ciąży pozostają niezmienione [51]. Po porodzie inhibina znika z surowicy matki w pierwszym dniu [53].

Inhibiny i układ rozrodczy mężczyzn

W przeciwieństwie do jajnika komórki Sertoli jąder dorosłego mężczyzny wytwarzają głównie inhibinę B, natomiast inhibina A powstaje w bardzo małych ilościach [58]. Inhibiny A i B znajdują się u płodów męskich już w 14–16 tygodniu ciąży [59]. Istnieją dowody na obecność podjednostki a mRNA inhibiny tylko w rozwijającym się zarodkowym jądrze i wzrost jej poziomu w okresie Bożego Narodzenia-

[60]. Wytwarzanie inhibiny A u chłopców w okresie prenatalnym wiąże się z układaniem i rozwojem aparatu rozrodczego, ale znaczące ilości inhibiny A u chłopców i mężczyzn nie są wytwarzane. Być może istnieją pewne stany patologiczne, gdy występuje wzrost wydzielania inhibiny A w męskim ciele. Aktywną biologicznie formą inhibiny u mężczyzn jest inhibina B. Stężenie inhibiny B w okresie prenatalnym bezpośrednio koreluje z poziomem testosteronu i odwrotnie z poziomem FSH, co wskazuje na wewnątrzmaciczne tworzenie się tych mechanizmów regulacyjnych [59]. Wiadomo, że u chłopców w wieku niemowlęcym poziom inhibiny B gwałtownie wzrasta równolegle z poziomem FSH, osiągając szczyt po 3-4 miesiącach. po urodzeniu. Ponadto poziom inhibiny B spada, osiągając minimum 6–10 lat i pozostaje niski aż do okresu dojrzewania [61]. W wieku 10-13 lat, nawet przed rozpoczęciem dojrzewania, tworzy się główna pula komórek Sertoli, której towarzyszy wzrost produkcji inhibiny B, a następnie jest na dość wysokim poziomie ze względu na fakt, że liczba komórek Sertoli pozostaje względnie stała i determinuje produkcję plemników jądra w okresie rozrodczym [61-63]. Obie podjednostki inhibiny B (a i bB) ulegają ekspresji zarówno w komórkach Sertoli, jak i komórkach Leydiga. Chociaż dimery inhibiny B są wytwarzane przez komórki Sertoli, komórki płciowe i komórki Leydiga, większość badaczy uważa, że ​​głównym źródłem krążącej inhibiny B u mężczyzn są komórki Sertoli.

Podobnie jak u kobiet, inhibina B u mężczyzn jest głównym inhibitorem wydzielania FSH [64]. Z kolei FSH stymuluje wytwarzanie inhibiny B przez komórki Sertoli, tworząc klasyczną pętlę sprzężenia zwrotnego w męskiej osi regionu przysadkowo-gonadalnego [3, 64].

Produkcja inhibiny jest regulowana przez spermatogenezę. Stwierdzono, że poziomy inhibiny B w surowicy pozytywnie korelują z liczbą komórek Sertoli, z liczbą i stężeniem nasienia i objętości jąder [65]. Wskazuje to na parakrynową rolę inhibiny w regulacji spermatogenezy. Mężczyźni z upośledzoną spermatogenezą mają niższy poziom krążącej inhibiny B w porównaniu z mężczyznami bez takich zaburzeń [66]. Jednak niektórzy badacze kwestionują korelację między nimi

poziom inhibiny i liczba plemników 11. u mężczyzn [67, 68]. Zasadniczo rola parakrynna inhibitorów w jądrach nie jest w pełni zrozumiała..

Tak więc od czasu pierwszego odkrycia inhibiny jako hormonu hamującego wydzielanie FSH, 12. pojawiły się dane dotyczące jego różnorodnych funkcji zarówno w biologii rozrodu, jak i rozwoju embrionalnym. Potrzebne są jednak dalsze badania, które dokładniej określą rolę inhibiny w procesach regulacji układu rozrodczego 14. i ocenią jego znaczenie kliniczne w medycynie rozrodu.

1. Makanji Y, Zhu J, Mishra R, i in. Inhibina w wieku 90 lat: od odkrycia do zastosowania klinicznego, przegląd historyczny. Endocr rev. 2014; 35 (5): 747–794. https://doi.org/10.1210/er.2014-1003.

2. Namwanje M, Brown CW. Aktywiny i inhibiny: role w 16. Rozwój, fizjologia i choroba. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2016; 8 (7): a021881. https://doi.org/10.1101/ cshperspect.a021881.

3. de Kretser DM, Loveland KL, Meehan T i in. Inhibiny, aktyny 17. tywiny i folistatyna: działania na jądra. Endokrynolog Mol Celi. 2001; 180 (1-2): 87-92. https://doi.org/10.1016/s0303-7207(01)00502-0.

4. Yding Andersen C. Wydzielanie inhibitora B i izoforma FSH 18. dystrybucja może odgrywać integralną rolę w selekcji pęcherzyków w naturalnym cyklu miesiączkowym. Mol Hum Reprod. 2017; 23 (1): 16–24. https://doi.org/10.1093/molehr/gaw070. dziewiętnaście.

5. Trombly DJ, Woodruff TK, Mayo KE. Role transformacji białek nadrodziny czynnika wzrostu beta we wczesnej folikulogenezy. Semin Reprod Med. 2009; 27 (1): 14–23. https: // doi. org / 10.1055 / s-0028-1108006. 20.

6. Kristensen SG, Mamsen LS, Jeppesen JV i in. Cechy rozwoju małych pęcherzyków antralnych u ludzi: implikacje dla regulacji steroidogenezy jajników i selekcji 21. dominującego pęcherzyka. Front Endocrinol (Lozanna). 2017; 8: 376. https://doi.org/10.3389/fendo.2017.00376.

7. McCullagh DR. Podwójna aktywność hormonalna jąder. Nauka. 1932; 76 (1957): 19-20. https://doi.org/10.1126/ 22. science.76.1957.19.

8. Schwartz NB, Channing CP. Dowody na „inhibinę” jajników: zahamowanie wtórnego wzrostu poziomu hormonu folikulotropowego w surowicy u szczurów zarodkowych przez wstrzyknięcie 23. płynu pęcherzykowego świń. Proc Natl Acad Sci U S A. 1977; 74 (12): 5721-5724. https://doi.org/10.1073/pnas.74.12.5721.

9. Keogh EJ, Lee VW, Rennie GC i in. Selektywne tłumienie

FSH przez wyciągi z jąder. Endokrynologia. 1976; 98 (4): 997--24. 1004. https://doi.org/10.1210/endo-98-4-997.

10. Robertson DM, Foulds LM, Leversha L i in. Izolacja inhibiny z bydlęcego płynu pęcherzykowego. Biochem Biophys Res Commun. 1985; 126 (1): 220–226. https://doi.org/10.1016/0006-291x(85)90594-7.

Ling N, Ying SY, Ueno N i in. Izolacja i częściowa charakterystyka białka Mr 32 000 z aktywnością inhibiny z świńskiego płynu pęcherzykowego. Proc Natl Acad Sci U S A. 1985; 82 (21): 7217-7221. https://doi.org/10.1073/pnas.82.21.7217. Robertson DM. Inhibiny i aktywiny we krwi: czynniki prognostyczne zdrowia reprodukcyjnego kobiet? Endokrynolog Mol Celi. 2012; 359 (1-2): 78–84. https://doi.org/10.1016/j.mce.2011.05.01.016. Wijayarathna R, de Kretser DM. Aktywiny w biologii rozrodu i nie tylko. Aktualizacja Hum Reprod. 2016; 22 (3): 342–357. https://doi.org/10.1093/humupd/dmv058. Stenvers KL, Findlay JK. Inhibiny i aktywiny: ku przyszłości. Hołd dla zmarłego profesora Wylie W. Vale'a. Endokrynolog Mol Celi. 2012; 359 (1-2): 1. https://doi.org/10.1016/ ”. mce.2012.03.001.

Kondi-Pafiti A, Grigoriadis C, Samiotaki D, i in. Immunohis-tochemiczne badanie ekspresji inhibiny A i B w łożysku w wyniku normalnych i patologicznych ciąż. Clin Exp Obstet Gynecol. 2013; 40 (1): 109–112.

Thackray VG, Mellon PL, Coss D. Hormony w synergii: regulacja genów gonadotropin przysadkowych. Endokrynolog Mol Celi. 2010; 314 (2): 192–203. https://doi.org/10.1016/ ''. mce.2009.09.003.

Makanji Y, Harrison CA, Robertson DM. Regulacja sprzężenia zwrotnego przez inhibiny A i B wydzielania przysadki przez hormon folikulotropowy. Vitam Horm. 2011; 85: 299–321. https: // doi.org/10.1016/B978-0-12-385961-7.00014-7. Mason AJ, Niall HD, Seeburg PH. Struktura dwóch ludzkich inhibitorów jajników. Biochem Biophys Res Commun. 1986; 135 (3): 957-964. https://doi.org/10.1016/0006-291x(86)91021-1. Antenos M, Stemler M, Boime I, Woodruff TK. N-połączone oligosacharydy kierują zróżnicowanym składaniem i wydzielaniem dimerów podjednostki alfa inhibiny i betaA. Mol Endocrinol. 2007; 21 (7): 1670–1684. https://doi.org/10.1210/me.2007-0050. Massague J. Bardzo prywatny uścisk receptora TGF-beta. Mol Cell. 2008; 29 (2): 149–150. https://doi.org/10.1016/j. molcel.2008.01.006.

Zhu J, Lin SJ, Zou C, i in. Koniec N podjednostki alfa inhibitora oddziałuje z receptorem aktywiny typu IB, aby zakłócać sygnalizację aktywiny. J Biol Chem. 2012; 287 (11): 8060–8070. https: // doi. org / 10.1074 / jbc.M111.293381.

del Re, Sidis Y, Fabrizio DA, i in. Rekonstytucja i analiza rozpuszczalnych kompleksów inhibiny i receptora aktywiny w układzie bezkomórkowym. J Biol Chem. 2004; 279 (51): 53126–53135. https://doi.org/10.1074/jbc.M408090200. Tsuchida K, Nakatani M, Yamakawa N, i in. Sygnały izoform aktywiny są przekazywane przez receptorową kinazę serynową / treoninową typu I ALK7. Endokrynolog Mol Celi. 2004; 220 (1-2): 59–65. https: // doi. org / 10.1016 / j.mce.2004.03.009.

Shpakov A.O. Regulacja i molekularne mechanizmy funkcjonowania osi podwzgórze-przysadka-gonad. - St. Petersburg: Wydawnictwo Politechniki, 2017. - 284 s. [Shpakov AO. Regulyatsiya i molekulyarnye mekha-nizmy funktsionirovaniya gipotalamo-gipofizarno-gonadnoy osi. Sankt Petersburg; 2017.284 p. (W Russ.)]

25. Wang C, Li C, Li H i in. Zmniejszenie ekspresji podjednostki alfa inhibiny i betaglycanu w pęcherzykach pęcherzowych świń. J Vet Med Sci. 2015; 77 (11): 1419–1425. https: // doi. org / 10.1292 / jvms.14-0617.

26. Li Y, Schang G, Boehm U i in. SMAD3 Reguluje syntezę hormonu folikulotropowego przez komórki gonadotropowe przysadki in vivo. J Biol Chem. 2017; 292 (6): 2301–2314. https: // doi.org/10.1074/jbc.M116.759167.

27. Bernard DJ, Tran S. Mechanizmy syntezy FSH stymulowanej aktywiną: historia świni i FOX. Biol Reprod. 2013; 88 (3): 78. https://doi.org/10.1095/biolreprod.113.107797.

28. Sandoval-Guzman T, Gongrich C, Moliner A i in. Neuroendokrynna kontrola funkcji rozrodczych kobiet przez receptor aktywiny ALK7. FASEB J. 2012; 26 (12): 4966-4976. https://doi.org/10.1096/fj.11-199059.

29. Fortin J, Ongaro L, Li Y i in. Minireview: sygnalizacja aktywiny w gonadotropach: co mówi FOX. do SMAD? Mol Endocrinol. 2015; 29 (7): 963–977. https://doi.org/10.1210/ me.2015-1004.

30. Li Y, Fortin J, Ongaro L i in. Betaglycan (TGFBR3) Działa jako inhibina A, ale nie hamuje B, koreceptora w przysadkowych komórkach go-nadotrope u myszy. Endokrynologia. 2018; 159 (12): 4077–4091. https://doi.org/10.1210/en.2018-00770.

31. Ciarmela P, Florio P, Toti P i in. Ekspresja betaglycanu u kobiet w ciąży przez cały okres ciąży. Eur J Endocrinol. 2003: 433–437. https://doi.org/10.1530/eje.0.1490433.

32. Hofland J, de Jong FH. Inhibiny i aktywiny: ich rola w nadnerczach i rozwój guzów kory nadnerczy. Endokrynolog Mol Celi. 2012; 359 (1-2): 92–100. https: // doi.org/10.1016/j.mce.2011.06.005.

33. Burger LL, Dalkin AC, Aylor KW i in. Modulacja częstotliwości pulsów GnRH transkrypcji genu podjednostki gonadotropin w normalnej ocenie gonadotropów za pomocą pierwotnego testu transkryptu dostarcza dowodów na rolę GnRH i fol-listatyny. Endokrynologia. 2002; 143 (9): 3243-3249. https: // doi. org / 10.1210 / en.2002-220216.

34. Ciccone NA, Kaiser UB. Biologia regulacji gonadotrofów. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2009; 16 (4): 321–327. https://doi.org/10.1097/MED.0b013e32832d88fb.

35. Walton KL, Makanji Y, Harrison CA. Nowe spojrzenie na mechanizmy działania i hamowania aktywiny. En-dokrinol Mol Cell. 2012; 359 (1-2): 2-12. https://doi.org/10.1016/j. mce.2011.06.030.

36. Coss D, Thackray VG, Deng C-X, Mellon PL. Aktywina reguluje ekspresję genu podjednostki p hormonu luteinizującego poprzez elementy wiążące smad i homeobox. Mol Endocrinol. 2005; 19 (10): 2610–2623. https://doi.org/10.1210/me.2005-0047.

37. Fernandez-Vazquez G, Kaiser UB, Albarracin CT, Chin WW. Transkrypcyjna aktywacja genu receptora hormonu uwalniającego gonadotropinę przez aktywinę A. Mol Endocrinol. 1996; 10 (4): 356–366. https://doi.org/10.1210/mend.10A8721981.

38. Yamada Y, Yamamoto H, Yonehara T i in. Różnicowa aktywacja promotora beta podjednostki hormonu luteinizującego

przez aktywinę i hormon uwalniający gonadotropinę: rola szlaku sygnałowego kinazy białkowej aktywowanej mitogenem w gonadotrofach LbetaT2. Biol Reprod. 2004; 70 (1): 236–243. https://doi.org/10.1095/biolreprod.103.019588.

39. Pernasetti F, Vasilyev VV, Rosenberg SB i in. Specyficzna dla komórek regulacja transkrypcji hormonu beta-folikulotropowego przez aktywinę i hormon uwalniający gonadotropinę w modelu komórkowym gonadotropu przysadkowego LbetaT2. Endokrynologia. 2001; 142 (6): 2284–2295. https://doi.org/10.1210/ endo.142.6.8185.

40. Jin JM, Yang WX. Molekularna regulacja osi podwzgórze-przysadka-gonady u mężczyzn. Gen. 2014; 551 (1): 15–25. https://doi.org/10.1016/jj.gene.2014.08.0.048.

41. Elesina I.G., Chebotareva Yu.Yu. Współczesne aspekty regulacji cyklu miesiączkowego w okresie dojrzewania // Problemy zdrowia kobiet. - 2014. - T. 9. - nr 1. - S. 52-57. [Elesina IG, Chebotareva YY. Współczesne aspekty regulacji cyklu miesiączkowego w okresie dojrzewania. Problemy zhenskogo zdorov'ya. 2014; 9 (1): 52–57. (W Russ.)]

42. Sehested A, Juul AA, Andersson AM, i in. Inhibina A w surowicy i inhibina B u zdrowych dziewcząt w wieku przedpokwitaniowym, dojrzewania i dojrzewania oraz dorosłych kobiet: stosunek do wieku, stadium dojrzewania, cykl menstruacyjny, hormon folikulotropowy, hormon luteinizujący i poziom estradiolu. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85 (4): 1634–1640. https://doi.org/10.1210/ jcem.85.4.651.2

43. Tencer J, Lemaire P, Brailly-Tabard S, Brauner R. Stężenie inhibiny B w surowicy jako predyktor wieku w pierwszej menstruacji u dziewcząt z idiopatycznym centralnym przedwczesnym dojrzewaniem płciowym. Plos one. 2018; 13 (12): e0205810. https://doi.org/10.1371/ journal.pone.0205810.

44. Welt CK. Regulacja i funkcja inhibin w normalnym cyklu menstruacyjnym. Semin Reprod Med. 2004; 22 (3): 187-193. https://doi.org/10.1055/s-2004-831894.

45. Welt CK, Schneyer AL. Różnicowa regulacja inhibiny B i inhibiny a przez hormon folikulotropowy i lokalne czynniki wzrostu w ludzkich ziarniniakach z małych pęcherzyków antralnych. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86 (1): 330–336. https://doi.org/10.1210/jcem.86.1.7107.

46. ​​Knight PG, Glister C. Członkowie nadrodziny TGF-beta i rozwój pęcherzyków jajnikowych. Reprodukcja. 2006; 132 (2): 191–206. https://doi.org/10.1530/rep.1.01074.

47. Lee YK, Park NH, Kim JW i in. Charakterystyka nawrotu w guzie komórek ziarnistych typu dorosłego. Int J Gynecol Cancer. 2008; 18 (4): 642–647. https://doi.org/10.1111/j.1525-1438.2007.01065.x.

48. Campbell BK, Baird DT. Inhibina A jest stymulującym pęcherzyki markerem różnicującym komórki ziarniste, który ma zarówno działanie autokrynne, jak i parakrynne u owiec. J Endocrinol. 2001; 169 (2): 333–345.