Ocena porównawcza klinicznej i ekonomicznej skuteczności inhibitorów dipeptylopidazy-4 w leczeniu cukrzycy typu 2

Opublikowano w czasopiśmie:
„Endokrynologia. Tom III.”

A.V. Sabanov, Volgograd State Medical University
NA. Petunina, Pierwszy Moskiewski Państwowy Uniwersytet Medyczny im
N.V. Matveev, Rosyjski Narodowy Uniwersytet Medyczny Research im N.I. Pirogova
A.V. Luneva, firma „Takeda-Rosja”

Hormony układu żołądkowo-jelitowo-trzustkowego, inkretyny, peptyd glukonopodobny 1 (GLP-1) i zależny od glukozy polipeptyd insulinotropowy (HIP) są ważnym składnikiem w regulacji metabolizmu węglowodanów. Pomagają zwiększyć wydzielanie insuliny, hamują produkcję glukagonu, a tym samym zmniejszają glikemię. Inkretyny mają również szereg dodatkowych efektów plejotropowych. Jednak efekty GLP-1 i HIP są krótkotrwałe, ponieważ są one trawione przez enzym dipeptydylopeptydazę (DPP-4). Wykazano, że w cukrzycy typu 2 występuje wada inkretyny, którą można zatrzymać poprzez wyznaczenie inhibitorów DPP-4. Inhibitory DPP-4, które są nową klasą leków obniżających poziom cukru, zapobiegają niszczeniu inkretyn, zwiększają ich poziom do poziomu ponadfizjologicznego, a tym samym prowadzą do obniżenia poziomu glukozy we krwi [1, 2]. Ich zastosowanie u pacjentów z cukrzycą typu 2 (DM 2) doprowadziło do stałego spadku stężenia hemoglobiny glikowanej (HbA1c), glukozy we krwi na czczo, ogólnie działając na triadę glikemiczną. Warto zauważyć, że stymulacja wydzielania insuliny i tłumienie produkcji glukagonu odbywa się za pomocą mechanizmu zależnego od glukozy.

Inhibitory DPP-4 wykazują nie tylko wyraźne działanie obniżające poziom cukru, ale także wysoki poziom bezpieczeństwa, ponieważ mają niskie ryzyko wystąpienia stanów hipoglikemicznych i nie przyczyniają się do przyrostu masy ciała [2]. Dlatego obecnie inhibitory DPP-4 są uważane za jeden z najbardziej obiecujących leków stosowanych w leczeniu cukrzycy 2. Można je stosować zarówno w monoterapii, jak iw połączeniu z innymi lekami obniżającymi poziom cukru - metforminą, pochodnymi sulfonylomocznika, tiazalidynodionem i także z insuliną.

Pomimo znacznego podobieństwa inhibitorów DPP-4 pod względem ciężkości ich skuteczności terapeutycznej i profilu bezpieczeństwa, istnieją pewne różnice we właściwościach poszczególnych leków tej klasy, w szczególności w odniesieniu do niektórych cech farmakokinetycznych, takich jak wchłanianie, metabolizm, eliminacja, a także czas trwania działania, w poziomie selektywności i stopnia hamowania enzymu DPP-4.

Jest prawdopodobne, że powyższe różnice mogą mieć pewne znaczenie kliniczne, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i nerek, a także u pacjentów z chorobami układu krążenia. Ponadto różnice te mogą wpływać na kliniczne i ekonomiczne cechy stosowania tych leków..

W tym względzie porównano skuteczność kliniczną i ekonomiczną pięciu leków z tej grupy: alogliptyny zarejestrowanej w Rosji w 2014 r. (Vipidia ®, Takeda) oraz leków już znanych w Rosji - linagliptyny (Trazhenta ®, Bjehringer Inngelheim), saksagliptyny (Ongliza ®, Bristol-Myers Squibb), sitagliptyna (Januvia ®, Merck Sharp & Dohme), wildagliptyna (Galvus ®, Novartis). W 2014 r. Tylko wildagliptyna została uwzględniona na liście VED, w 2015 r. Saksagliptyna i sitagliptyna zostały dodatkowo uwzględnione na tej liście. Aby jak najbardziej obiektywnie porównać cechy kliniczne powyższych leków, podjęliśmy poszukiwanie metaanaliz porównujących skuteczność kliniczną różnych inhibitorów DPP-4. Całkowita liczba publikacji znalezionych w PubMed dla słów kluczowych „DPP4” i „metaanalizy” wyniosła 9, ale tylko jedna publikacja zawierała ocenę alogliptyny, chociaż poświęcono jej nie tyle porównanie skuteczności, co bezpieczeństwo różnych inhibitorów DPP 4.

Według wyników wyszukiwania słów kluczowych „metaanaliza” i „alogliptyna” znaleziono 14 publikacji. W większości z nich nie było jednoczesnego porównania zarówno skuteczności, jak i profilu bezpieczeństwa poszczególnych przedstawicieli klasy inhibitorów DPP-4. Najbardziej kompletnego takiego porównania dokonano w jednej z najnowszych publikacji (Craddy P., Palin H.-J., Johnson K.I., 2014) [4].

W tym badaniu przeanalizowano dane dotyczące szeregu parametrów skuteczności i bezpieczeństwa dla następujących inhibitorów DPP-4: alogliptyny, linagliptyny, saksagliptyny, sitagliptyny i wildagliptyny. Metaanaliza została oparta na 85 publikacjach opisujących wyniki z 83 randomizowanych badań klinicznych, w których badane leki były stosowane u pacjentów z cukrzycą typu 2 w monoterapii (14 badań) oraz w połączeniu z innymi lekami obniżającymi poziom cukru, takimi jak metformina, sulfaurei i preparaty insuliny.

Oczywiście, oceniając skuteczność i bezpieczeństwo skojarzonej terapii obniżającej poziom cukru, trudniej jest wykryć i porównać różnice w skuteczności badanych inhibitorów DPP-4, biorąc pod uwagę możliwy wpływ innych składników terapii.

W tym względzie do analizy farmakoekonomicznej wykorzystaliśmy dane z badania Craddy i wsp., Dotyczące monoterapii inhibitorami DPP-4 (Tabela 1). Pacjenci z cukrzycą typu 2, którzy otrzymywali którykolwiek z 5 w porównaniu z inhibitorami DPP-4 w monoterapii, wykazali znaczny spadek poziomu HbA1c w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo.

Tabela 1.
Porównanie skuteczności i bezpieczeństwa inhibitorów DPP-4 [4]

IndeksAlogliptynaLinagliptynaSaksagliptynaSitagliptynaWildagliptyna
Bezwzględna zmiana HbA1c od wartości początkowej,%-0,58
(-0,83... -0,33)
-0,58
(-0,83... -0,35)
- 0,45
(-0,75... -0,15)
-0,59
(-0,75... -0,43)
-0,52
(-0,71... -0,31)
Bezwzględna zmiana masy, kg-0,17
(-0,60... 0,23)
-0,12
(-0,62... 0,38)
-0,20
(-0,18... 0,60)
0,33
(-0,12... 0,80)
Prawdopodobieństwo hipoglikemii,%0,13
(0,0032... 0,71)
0,8
(0,0028.. 0,42)
0,88
(0,062..3,8%)
0,29
(0,046..0,97)
0,37
(0,043–1,4%)
Wszystkie wskaźniki są przedstawione jako wartości średnie z 95% przedziałem ufności. Nie wykryto istotnych różnic między wskaźnikami dla różnych leków (p> 0,05)

Tabela 2.
Obliczenie rocznego kosztu terapii różnymi inhibitorami DPP-4

NarkotykDawkowanieLiczba tabletek w opakowaniuWielokrotność przyjęć (tab. Dziennie)Koszt 1 paczki, rub.Koszt 1 dnia terapii, rub.Koszt 1 roku terapii, rub.
Linagliptyna5 mgtrzydzieści11 739,9358,0021 169,15
Saksacliptyna5 mgtrzydzieści12 070,5869,0225 192.06
Sitagliptyna100 mg2812 483,2688,6932 371,07
Wildagliptyna50 mg282)821,9258,7121 428,63
Alogliptyna25 mg2811 343,6247,9917 514,99

Średnie wartości zmiany masy ciała pacjentów przyjmujących różne inhibitory DPP-4 nie różniły się znacząco (pomimo nieco wyraźniejszego spadku masy ciała podczas przyjmowania alogliptyny i linagliptyny), a także częstości występowania hipoglikemii podczas przyjmowania tych leków. Wszystko to umożliwiło ocenę wskaźników skuteczności i bezpieczeństwa tych pięciu leków z tej samej grupy jako porównywalnych i zastosowanie metody minimalizacji kosztów do analizy farmakoekonomicznej. W tym celu koszt przebiegu każdego z leków oceniano na 1 rok.

Dane dotyczące średniej wartości detalicznej jednego opakowania linagliptyny, saksagliptyny, sitagliptyny i wildagliptyny w trzecim kwartale 2014 r. Uzyskano z bazy danych IMS Health Russia. Maksymalną dopuszczalną cenę sprzedaży alogliptyny leku przyjęto równą 977,17 rubli (informacje dostarczone przez producenta - firmę Takeda). Biorąc pod uwagę wielkość hurtowych i detalicznych premii za leki znajdujące się na liście podstawowych i podstawowych leków stosowanych zgodnie z dekretem rządu moskiewskiego z dnia 24 lutego 2010 r. Nr 163-PP, koszt alogliptyny wyniósł 1343,62 rubli. Obliczenie kosztu rocznej terapii dla każdego leku, biorąc pod uwagę średnią dzienną dawkę, liczbę tabletek w jednym opakowaniu i częstotliwość podawania leku, pokazano w tabeli 2.

Tak więc terapia cukrzycą typu 2 przy użyciu alogliptyny, z jednakową skutecznością i bezpieczeństwem, jest o 21% tańsza niż leczenie linagliptyną, 22% tańsza niż wildagliptyna, 44% tańsza niż saksagliptyna i 85% w porównaniu z sitagliptyną.

BIBLIOGRAFIA

1. Krentz AJ, Patel MB, Bailey CJ. Nowe leki na cukrzycę typu 2: jakie jest ich miejsce w terapii? Drugs, 2008, 68 (15): 2131–2162
2. Scheen AJ. Przegląd gliptyn w 2011 r. Expert Opin Pharmacother., 2012, 13 (1): 81–99.
3. Esposito K, Cozzolino D, Bellastella G i in. Inhibitory dipeptydylopeptydazy-4 i cel HbA1c dla 4. Craddy P., Palin H-J, Johnson KI. Porównawcza skuteczność inhibitorów dipeptydylopepi-dase-4 w cukrzycy typu 2: przegląd systematyczny i porównanie leczenia mieszanego. Diabetes Ther., Jun., 2014, 5 (1): 1–41.

Enzym Dpp 4

Selektywne inhibitory peptydazy dipeptydylowej 4 obejmują sitagliptynę leku (Januvia), która różni się budową chemiczną i działaniem farmakologicznym od analogów peptydu glukagopodobnego-1, insuliny, pochodnych sulfonylomocznika, biguanidów, agonistów receptorów γ aktywowanych przez analogi inhibitora proliferatora peroksysulfidu aminy, inhibitor.

Hamując dipeptydylopeptydazę 4 (DPP-4), sitagliptyna zwiększa stężenie dwóch znanych hormonów z rodziny inkretyn: peptydu glukagonopodobnego-1 (GLP-1) i zależnego od glukozy peptydu insulinotropowego (HIP). Hormony z rodziny inkretyn są wydzielane w jelitach w ciągu dnia, ich poziom wzrasta w odpowiedzi na przyjmowanie pokarmu. Inkretyny są częścią wewnętrznego układu fizjologicznego regulującego homeostazę glukozy. Przy normalnym lub podwyższonym poziomie glukozy we krwi hormony z rodziny inkretyn przyczyniają się do wzrostu syntezy insuliny, a także jej wydzielania przez komórki β trzustki z powodu sygnalizowania mechanizmów wewnątrzkomórkowych związanych z cyklicznym AMP.

Sitagliptyna zapobiega hydrolizie inkretyn przez enzym DPP-4, zwiększając w ten sposób stężenie aktywnych form GLP-1 i HIP w osoczu. Zwiększając poziom inkretyn, sitagliptyna zwiększa zależne od glukozy uwalnianie insuliny i pomaga zmniejszyć wydzielanie glukagonu. U pacjentów z cukrzycą typu 2 z hiperglikemią zmiany w wydzielaniu insuliny i glukagonu prowadzą do obniżenia poziomu hemoglobiny glikozylowanej (НbА1С) i zmniejszenia stężenia glukozy w osoczu, określonego na czczo i po teście wysiłkowym.

Po przyjęciu leku w dawce 100 mg u zdrowych osób obserwuje się szybkie wchłanianie sitagliptyny z osiągnięciem C max po 1-4 godzinach AUC zwiększa się proporcjonalnie do dawki, au zdrowych osób wynosi 8,52 μmol / h przy przyjęciu doustnym w dawce 100 mg, C max wyniósł 950 nmol. Bezwzględna dostępność biologiczna sitagliptyny wynosi około 87%. Współczynniki zmienności wewnątrz- i międzyosobniczej AUC sitagliptyny są nieistotne.

Jednoczesne przyjmowanie tłustych pokarmów nie wpływa na farmakokinetykę sitagliptyny.

Tylko niewielka część otrzymanego leku jest metabolizowana.

Około 79% sitagliptyny jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem..

Średnia T 1/2 sitagliptyna przyjmowana doustnie w dawce 100 mg trwa około 12,4 godziny; klirens nerkowy wynosi około 350 ml / min.

Eliminacja sitagliptyny odbywa się głównie poprzez wydalanie przez nerki zgodnie z mechanizmem aktywnego wydzielania kanalikowego.

Monoterapia: jako uzupełnienie diety i ćwiczeń w celu poprawy kontroli glikemii w cukrzycy typu 2.

Terapia skojarzona: cukrzyca typu 2 w celu poprawy kontroli glikemii w połączeniu z agonistami receptora metforminy lub γ aktywowanymi przez proliferator peroksysomów (np. Tiazolidynodion), gdy dieta i ćwiczenia połączone z monoterapią wymienionymi lekami nie prowadzą do odpowiedniej kontroli glikemii.

  • Cukrzyca typu 1.
  • Cukrzycowa kwasica ketonowa.
  • Ciąża.
  • Laktacja (karmienie piersią).
  • Nadwrażliwość na lek.
  • Nie zaleca się przepisywania leku Januvia dzieciom i młodzieży w wieku poniżej 18 lat (dane dotyczące stosowania leku w praktyce pediatrycznej nie są dostępne).

Należy zachować ostrożność u pacjentów z niewydolnością nerek. W umiarkowanej do ciężkiej niewydolności nerek, a także u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, którzy wymagają hemodializy, konieczne jest dostosowanie dawki.

Z układu oddechowego: zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie nosogardzieli.

Od strony ośrodkowego układu nerwowego: ból głowy.

Z układu pokarmowego: biegunka, ból brzucha, nudności, wymioty, biegunka.

Z układu mięśniowo-szkieletowego: bóle stawów.

Układ hormonalny: hipoglikemia.

U pacjentów w podeszłym wieku częściej występuje niewydolność nerek. W związku z tym, podobnie jak w innych grupach wiekowych, konieczne jest dostosowanie dawki u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek..

W badaniach interakcji z innymi lekami sitagliptyna nie miała klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę następujących leków: metformina, rozyglitazon, glibenklamid, symwastatyna, warfaryna, doustne środki antykoncepcyjne. Na podstawie tych danych sitagliptyna nie hamuje izoenzymów CYP3A4, 2C8 ani 2C9. Na podstawie danych uzyskanych in vitro sitagliptyna prawdopodobnie również nie hamuje CYP2D6, 1A2, 2C19 ani 2B6, ani nie indukuje CYP3A4.

Nowe leki stosowane w leczeniu cukrzycy typu 2: mimetyki inkretyny i inhibitory peptydazy dipeptydylowej-4 (DPP-4). Co wybrać?

  • SŁOWA KLUCZOWE: cukrzyca, hiperglukagonemia, insulina, lipoliza, inkretyna, Baeta

Od lat 70. W XX wieku na świecie obserwuje się znaczny wzrost rozpowszechnienia cukrzycy typu 2 (DM), którego tempo nie tylko obecnie nie zmniejsza się, ale wręcz przeciwnie, rośnie wykładniczo. Według ekspertów liczba przypadków cukrzycy (z których 90–95% przypada na cukrzycę typu 2) na świecie w ciągu 30 lat (2000–30) wzrośnie ponad dwukrotnie i wyniesie 366 milionów [1].

Równolegle ze wzrostem zapadalności na cukrzycę typu 2 pojawiają się nowe dane na temat patofizjologii tego stanu, opracowywany jest wpływ różnych strategii terapeutycznych na szybkość postępu choroby, występowanie powikłań i wyników leczenia pacjentów oraz zasadniczo nowe leki obniżające poziom cukru. W wyniku tego weryfikowane są tradycyjne poglądy na temat celów i podejść do leczenia pacjentów z cukrzycą typu 2. Oprócz osiągnięcia kontroli glikemii, leczenie powinno również mieć na celu zapobieganie postępowi cukrzycy poprzez zmniejszanie oporności na insulinę i poprawę funkcji komórek beta, a także korygowanie innych zaburzeń, występujące z tą chorobą.

Oprócz trzech kluczowych defektów (insulinooporność wątroby i tkanki mięśniowej, brak funkcji komórek β), w przypadku cukrzycy typu 2 występuje co najmniej pięć bardziej znaczących defektów metabolicznych: hiperglukagonemia; niedobór produkcji i / lub oporność na inkretyny wytwarzane w przewodzie pokarmowym; przyspieszona lipoliza w tkance tłuszczowej; zwiększona reabsorpcja glukozy w nerkach i insulinooporność w mózgu [2]. Ten „złowrogi patetyczny oktet” (jak w przenośni to ujmuje R. R. DeFronzo) dyktuje potrzebę nowego, patofizjologicznego podejścia do leczenia pacjentów z cukrzycą typu 2, w tym w szczególności stosowania leków opartych na „efektach inkretyny” [2].

Leki stosowane w leczeniu cukrzycy typu 2 o działaniu opartym na działaniu inkretyn

Obecnie opracowywane są dwie główne klasy leków mających na celu przywrócenie upośledzonego działania inkretyn u pacjentów z cukrzycą typu 2: 1) mimetyki inkretyny lub analogi peptydu glukagonopodobnego-1 (GLP-1) i 2) doustnych inhibitorów enzymu peptydazy dipeptydylowej-4 (DPP- 4) przedłużenie aktywności endogennego GLP-1.

Spośród mimetyków inkretynowych najczęściej badanym jest eksenatyd (Bayeta ®, Eli Lilly i Company), który jest stosowany w praktyce klinicznej w USA od kwietnia 2005 r., Aw Rosji od listopada 2006 r. Drugim lekiem z tej klasy jest liraglutyd, który otrzymał pozwolenie na stosowanie w USA dopiero 25 stycznia 2010 r. w Europie jest stosowany przez około rok (od lipca 2009 r.), aw Rosji został zarejestrowany w bieżącym 2010 r. Spośród doustnych inhibitorów DPP-4 najczęściej badane są sitagliptyna (Januvia ®, Merck Sharp i Dome), wildagliptyna (Galvus ®, Novartis Pharma) i saksagliptyna. Sitagliptyna i wildagliptyna zostały zarejestrowane w Federacji Rosyjskiej odpowiednio w październiku 2007 r. I w październiku 2008 r. Oficjalne wskazania do stosowania narkotyków zarejestrowanych w Federacji Rosyjskiej przedstawiono w tabeli 1 [3].

Pojawienie się mimetyków inkretynowych i inhibitorów DPP-4 w praktyce klinicznej z jednej strony otwiera nowe unikalne możliwości patofizjologicznie uzasadnionej terapii u pacjentów z cukrzycą typu 2, ale z drugiej strony wymaga od lekarzy jasnego zrozumienia korzyści i możliwego ryzyka stosowania tych leków podczas przyjmowania świadoma decyzja w każdej konkretnej sytuacji klinicznej.

Informacje na temat skuteczności i bezpieczeństwa eksenatydu, sitagliptyny i wildagliptyny w leczeniu pacjentów z cukrzycą typu 2 zostały już przedstawione w rosyjskich czasopismach medycznych [4, 5, 6, 7], dlatego niniejszy przegląd skupi się na rozważeniu najbardziej interesujących nowych danych na ich temat. leki określające ich miejsce w terapii. Ponadto nowa forma przedłużonego dawkowania eksenatydu do podawania raz w tygodniu, która może pojawić się w praktyce klinicznej w niedalekiej przyszłości, wydaje się bardzo obiecująca nie tylko z punktu widzenia wygody pacjentów, ale także z punktu widzenia skuteczności i bezpieczeństwa [8].

Charakterystyka porównawcza mimetyków inkretyny i inhibitorów DPP-4

Jak wiadomo, większość leków obniżających poziom cukru stosowanych w praktyce w cukrzycy typu 2, zarówno w postaci monoterapii, jak i różnych kombinacji, nie jest w stanie zapewnić długoterminowego utrzymania kontroli glikemii podczas leczenia, utrzymania funkcji komórek beta i zapobiegania postępowi choroby. Ponadto stosowanie „tradycyjnych” leków obniżających poziom cukru (zwłaszcza preparatów pochodnych sulfonylomocznika - PSM i insuliny) jest obarczone ryzykiem hipoglikemii i przyrostu masy ciała u pacjentów [2]. Zdolność do spowolnienia postępu cukrzycy typu 2 podczas długotrwałego leczenia wykazano tylko w długoterminowych badaniach tiazolidynodionów i eksenatydu. Uzyskano również zachęcające dane dotyczące inhibitorów DPP-4, których jednak nie potwierdzono jeszcze w wynikach długoterminowych badań klinicznych tych leków [2].

Tabela 2 pokazuje krótką charakterystykę porównawczą mimetyków inkretyny i inhibitorów DPP-4 [9, 10].

Skuteczność eksenatydu i inhibitorów DPP-4 w badaniach klinicznych

Wyniki głównych badań klinicznych eksenatydu i inhibitorów DPP-4 u pacjentów z cukrzycą typu 2 przedstawiono odpowiednio w tabelach 3 i 4 [11].

Dane przedstawione w tabelach 3 i 4 wskazują, że zarówno eksenatyd, jak i inhibitory DPP-4 zapewniają obniżenie poziomu HbA1c odpowiednio o 0,4–1,36% i o 0,45–1,4%. Jednocześnie zauważono znaczące różnice dotyczące wpływu eksenatydu i inhibitorów DPP-4 na masę ciała pacjenta. Stosowanie eksenatydu prowadzi do wiarygodnego postępującego spadku masy ciała pacjenta (o 0,8 kg po 2 tygodniach leczenia [20] i do –3,1–3,6 kg przy dłuższym leczeniu [19, 22]), podczas gdy Inhibitory DPP-4 nie wpływają na ten wskaźnik. Podobne dane uzyskano z przeglądów systematycznych i metaanaliz randomizowanych badań klinicznych (RCT) eksenatydu i inhibitorów DPP-4..

Wyniki metaanalizy eksenatydu RCT i inhibitorów DPP-4

Metaanaliza wyników RCT eksenatydu opublikowana w 2007 r. Wykazała, że ​​stosowanie tego leku prowadzi do statystycznie istotnego zmniejszenia HbA1c w porównaniu z placebo (średnio o 1,01%; 95% przedział ufności - CI od –1, 18% do –0,84%) [36]. Zastosowanie inhibitorów DPP-4 zapewnia zmniejszenie o 0,74% HbA1c (95% CI z –0,85% do –0,62%) w porównaniu z placebo, podczas gdy skuteczność sitagliptyny i wildagliptyny w zmniejszaniu HbA1c jest równoważna ( Odpowiednio –0,74% i –0,73% w porównaniu z placebo) [36]. Ponadto wyniki tej metaanalizy wskazują, że eksenatyd nie jest gorszy od insulin pod względem wydajności, a inhibitory DPP-4 zapewniają niższe obniżenie poziomu HbA1c niż badane leki porównawcze (glipizyd, rozyglitazon, pioglitazon i metformina) [36].

Wyniki metaanalizy potwierdziły również, że eksenatyd powoduje statystycznie znaczący postępujący spadek masy ciała u pacjentów z cukrzycą typu 2, przy czym najbardziej znaczące różnice zaobserwowano w porównaniu eksenatydu z insuliną (średnio 4,76 kg, 95% CI od -6,03 do - 3,49 kg) [36]. W przypadku inhibitorów DPP-4 odnotowano statystycznie istotny, ale klinicznie nieistotny wzrost masy ciała o 0,48 kg (95% CI od 0,30 do 0,66 kg) w porównaniu z placebo [36].

W przeglądzie systematycznym Cochrane dotyczącym stosowania inhibitorów DPP-4 w cukrzycy typu 2 przeanalizowano 11 sitagliptyny i 14 wildagliptyny RCT, w tym odpowiednio 6743 i 6121 pacjentów otrzymujących te leki [37]. W rezultacie okazało się, że leczenie sitagliptyną lub wildagliptyną zapewnia zmniejszenie HbA1c w porównaniu z placebo odpowiednio o 0,7% i 0,6% i nie ma przewagi tego wskaźnika nad innymi lekami obniżającymi poziom cukru [37].

Wyniki długoterminowych badań klinicznych eksenatydu

Istotne są wyniki długoterminowych badań klinicznych eksenatydu, w których leczenie farmakologiczne i monitorowanie pacjentów trwały do ​​3,5 roku [38].

Długotrwałe leczenie eksenatydem zapewnia trwałą klinicznie poprawę kontroli glikemii i postępującą utratę masy ciała (niezależnie od wieku pacjentów [38]), a także ma korzystny wpływ na czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego (dyslipidemia, nadciśnienie tętnicze), które występują u większości pacjentów z cukrzycą typ 2. Ponadto leczenie eksenatydem może pomóc zmniejszyć objawy bezalkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby u pacjentów z cukrzycą typu 2 [5].

W grupie pacjentów (n = 217), którzy kontynuowali leczenie eksenatydem przez 3 lata, utrzymywało się utrzymywane osiągnięte poziomy kontroli glikemii ze spadkiem HbA1c - o 1% od poziomu początkowego (p 2 średni spadek masy ciała wyniósł 3,9 kg (p 30 kg / m2) - 5,8 kg (p 27 kg / m2) i zwiększone ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych, w których nie było możliwe kontrolowanie glikemii za pomocą dwóch lub trzech PSP, eksenatydu lub insuliny glargine [45]. Po 26 tygodniach leczenia odsetek pacjentów, którym udało się osiągnąć spadek HbA1c do poziomu docelowego (

Zastosowanie kliniczne inhibitora DPP-4 wildagliptyny w cukrzycy typu 2

* Współczynnik wpływu na 2018 r. Według RSCI

Czasopismo znajduje się na Liście recenzowanych publikacji naukowych Wyższej Komisji Atestacyjnej.

Przeczytaj w nowym numerze

W ostatnich latach dużym zainteresowaniem naukowym i praktycznym było badanie roli hormonów przewodu żołądkowo-jelitowego w regulacji wydzielania insuliny, a zatem w regulacji homeostazy glukozy w organizmie człowieka. Spośród nich rola peptydu glukagonopodobnego 1 (GLP-1) i zależnego od glukozy polipeptydu insulinotropowego (HIP), zwanych inkretynami, jest mniej lub bardziej znana. Inkretyny to hormony przewodu pokarmowego, które powstają w odpowiedzi na przyjmowanie pokarmu i powodują stymulację wydzielania insuliny. Ich działanie, prowadzące do zwiększonego zależnego od glukozy wydzielania insuliny przez komórki β trzustki, nazwano „efektem inkretyny” (ryc. 1).

Aktualne aspekty farmakoterapii cukrzycy typu 2 - koncentracja na inhibitorach DPP-4

Pełny tekst:

adnotacja

Słowa kluczowe

Do cytowania:

Skvortsov V.V., Tumarenko A.V. Obecne aspekty farmakoterapii cukrzycy typu 2 koncentrują się na inhibitorach DPP-4. Dobra praktyka kliniczna. 2012; (1): 76–82.

Do cytowania:

.,.. Kachestvennaya klinicheskaya praktika. 2012; (1): 76–82. (W Russ.)

Cukrzyca jest chorobą układu hormonalnego spowodowaną absolutnym i / lub względnym niedoborem insuliny. Bezwzględny niedobór insuliny odnosi się do zmniejszonego wydzielania insuliny, podczas gdy względny niedobór insuliny odnosi się do utraty, w pewnym stopniu, wrażliwości tkanek insulinozależnych na biologiczne działanie insuliny.

Tabela 1. Różnice między cukrzycą typu 1 i typu 2

Oznaki

Cukrzyca typu 1

Cukrzyca typu 2

Wiek początku choroby

Wysoka hiperglikemia, ciała ketonowe

Umiarkowana hiperglikemia, bez ketozy

Glukoza i aceton

Insulina i peptyd C w osoczu

Zwykle często podwyższony, obniżony z przedłużonym przebiegiem

Przeciwciała przeciwko komórkom wysp trzustkowych

Zidentyfikowane w 80-90% w pierwszych tygodniach choroby

HLA DR3-B8, DR4-B15, B15

Nie różni się od zdrowej populacji

Diagnoza cukrzycy

Zgodnie z kryteriami WHO diagnozę cukrzycy ustala się za pomocą doustnego testu tolerancji glukozy (OGTT, TSH), gdy na czczo 75 g glukozy powoduje hiperglikemię po 2 godzinach powyżej 11,1 mmol / l.

Jeśli glikemia na czczo w OGTT nie przekracza 6,7 ​​mmol / l, 2 godziny po przyjęciu glukozy jest wyższa niż 7,8, ale nie większa niż 11,1 mmol / l, ten stan nazywa się upośledzoną tolerancją glukozy (NTG). Jednocześnie tolerancja glukozy może odzyskać lub pozostać upośledzona przez nieskończenie długi czas..

Paski testowe służą do oznaczania glikemii we krwi włośniczkowej, która po reakcji z krwią zmienia kolor w zależności od poziomu glikemii.

W ciągu ostatnich 15-20 lat przenośne glukometry były szeroko stosowane do oznaczania glikemii w domu (satelita, Esprit, Akkuchek itp.)

Glukozuria jest zwykle nieobecna i jest oznaczana za pomocą specjalnych pasków testowych z nałożoną na nią oksydazą glukozową; pasek zmienia kolor w zależności od poziomu glukozy w moczu. Ponadto u pacjentów z cukrzycą i przewlekłą niewydolnością nerek glukozuria może być nieobecna nawet na tle wysokiej hiperglikemii.

Hemoglobina glikozylowana (hemoglobina glikowana, HbA1c), tj. hemoglobina, nieodwracalnie związana z glukozą, odzwierciedla stopień kompensacji cukrzycy w ciągu ostatnich 8-12 tygodni. Zwykle jego poziom wynosi 5-8%, a jego wzrost, na przykład o ponad 10%, wskazuje na słabą kompensację cukrzycy w ostatnich latach..

Problemy farmakoterapii cukrzycy typu 2

Stosuj dietoterapię, doustne leki hipoglikemiczne, na końcowych etapach rozwoju zapotrzebowania na insulinę - insulinę.

Podstawowe zasady diety: indywidualny dobór dziennych kalorii; eliminacja łatwo przyswajalnych węglowodanów; ułamkowe odżywianie z równomiernym rozkładem kalorii i węglowodanów. Jedzenie jest przyjmowane 4-5 razy dziennie, co przyczynia się do jego lepszego wchłaniania przy minimalnej hiperglikemii i glukozurii.

Zestaw produktów jest wytwarzany zgodnie z tabelami, biorąc pod uwagę zawartość jednostek chleba (XE, 1 XE odpowiada w przybliżeniu 1,5 podanej jednostce insuliny). Wskazane jest włączenie do diety produktów bogatych w błonnik pokarmowy. Zawartość soli w żywności nie powinna przekraczać 10 g / dzień ze względu na skłonność pacjentów z cukrzycą do nadciśnienia, zmian naczyniowych i nerkowych.

Doustne leki hipoglikemiczne (PsSS) są podzielone na grupy zgodnie ze sposobem, w jaki wpływają na patogenezę cukrzycy. Na tej podstawie przydziel:

  1. Leki zmniejszające oporność tkanek na insulinę (środki uczulające na insulinę). Ograniczają powstawanie glukozy w wątrobie, zwiększają wykorzystanie glukozy przez tkanki. Do tej grupy należą biguanidy (metformina) i tiazolidynodiony (rozyglitazon, pioglitazon).
  2. Leki hamujące wchłanianie węglowodanów w przewodzie pokarmowym (GIT). Ta grupa obejmuje inhibitory alfa glukozydazy..
  3. Leki zwiększające wydzielanie insuliny. Stymulują syntezę i wydzielanie insuliny przez komórki β trzustki (sekretarze, sekretogeny). Należą do nich preparaty sulfonylomocznikowe i glicydy niesulfonylomocznikowe (nateglinid, repaglinid) [1-3].

Biguanidy są pochodnymi guanidyny i zwiększają wychwyt glukozy przez mięśnie szkieletowe, stymulują produkcję mleczanu w mięśniach i / lub narządach jamy brzusznej, a zatem u niektórych pacjentów otrzymujących biguanidy poziom mleczanu jest zwiększony. Kwasicę mleczanową często obserwowano podczas przyjmowania fenforminy i buforminy, które w związku z tym przerywano.

Obecnie w praktyce klinicznej stosowana jest tylko metformina. Ponieważ metformina zmniejsza apetyt i nie stymuluje hiperinsulinemii, jej stosowanie jest najbardziej uzasadnione u otyłych pacjentów z cukrzycą, ułatwiając tym pacjentom przestrzeganie diety i przyczyniając się do utraty wagi. Metformina poprawia także metabolizm lipidów poprzez obniżenie lipoprotein o niskiej gęstości (LDL).

Głównym efektem działania metforminy jest zwiększenie wrażliwości tkanek na insulinę, zahamowanie produkcji glukozy w wątrobie, zmniejszenie stężenia glukozy na czczo i spowolnienie wchłaniania glukozy w przewodzie pokarmowym. Istnieją dodatkowe działania tego leku, ma pozytywny wpływ na metabolizm tłuszczów, krzepnięcie krwi i ciśnienie krwi..

Leczenie rozpoczyna się od minimalnych dawek - 0,25-0,5 g rano, w przyszłości dawkę można zwiększyć do 0,5-0,75 g na dawkę, przepisując lek 3 razy dziennie. Leczenie biguanidami należy natychmiast przerwać, gdy u pacjenta rozwinie się ostra choroba nerek, wątroby lub układu krążenia.

Inhibitory Α-glukozydazy są środkami, które konkurują z węglowodanami w diecie o centra wiązania enzymów przewodu pokarmowego zaangażowanych w rozkład i wchłanianie węglowodanów, to znaczy są one inhibitorami konkurencji.

Pod wpływem akarbozy ilość wchłoniętych węglowodanów nie zmniejsza się, ale ich wchłanianie znacznie spowalnia, zapobiegając gwałtownemu wzrostowi cukru we krwi po jedzeniu. W takim przypadku lek praktycznie się nie rozpada i nie jest wchłaniany do krwi.

Akarboza nie stymuluje wydzielania insuliny z komórek β trzustki, dlatego nie prowadzi do hiperinsulinemii, nie powoduje hipoglikemii. Spowolnienie wchłaniania glukozy do krwi pod wpływem tego leku ułatwia funkcjonowanie trzustki i chroni ją przed wyczerpaniem.

Preparaty sulfanilamidowe są pochodnymi pochodnych sulfonylomocznika. Ich działanie obniżające poziom cukru wynika ze stymulującego wpływu na komórki β trzustki, wzrostu wrażliwości na insulinę tkanek zależnych od insuliny poprzez wpływ na receptory insulinowe, wzrostu syntezy i akumulacji glikogenu oraz zmniejszenia glukoneogenezy. Leki mają również działanie antylipolityczne..

Glibenklamid, tabletki 5 mg są jednym z silnych i powszechnie stosowanych sulfonamidów. Jest przepisywany z reguły dwa razy dziennie, rano i wieczorem. Nowoczesna postać farmaceutyczna to mikronizowany maninyl w stężeniu 1,75 i 3,5 mg, jest lepiej tolerowany i mocniejszy.

Glipizyd (cukrzyca, minidiab), tabletki 5 mg. Podobnie jak glibenklamid, jego czas trwania sięga 10 godzin, dlatego zwykle przepisywany jest dwa razy dziennie.

Gliklazyd, tabletki 80 mg - jego parametry farmakokinetyczne mieszczą się między parametrami glibenklamidu i glipizydu. Zazwyczaj jest przepisywany dwa razy dziennie, teraz występuje gliklazyd MV (zmodyfikowane uwalnianie), przyjmuje się go w 30 mg raz dziennie.

Glikwidon, tabletki 30 i 60 mg. Lek jest metabolizowany przez wątrobę całkowicie do postaci nieaktywnej, dlatego może być stosowany w przewlekłej niewydolności nerek. Jego przyjęciu nie towarzyszy rozwój ciężkiej hipoglikemii, dlatego jest szczególnie wskazany dla pacjentów w podeszłym wieku.

Glimepiryd w tabletkach 1, 2, 3, 4 mg należy do nowoczesnych sulfonamidów 3. generacji. Ma silne przedłużone działanie hipoglikemiczne, zbliżone do Maninilu. Stosuje się go 1 raz dziennie, maksymalna dzienna dawka 6 mg.

Pokazano nasilenie działania sulfonamidów w połączeniu z biguanidami. Ich połączone preparaty są uwalniane pod nazwami Glibomet i Glukovans [1-3].

Glinidy to prandialne regulatory, leki krótko działające, które realizują swoje właściwości obniżające poziom cukru poprzez ostrą stymulację wydzielania insuliny, co pozwala skutecznie kontrolować poziom glikemii po jedzeniu.

Mechanizm ich działania polega na zamknięciu wrażliwych na ATP kanałów K + w komórkach trzustki, co przyczynia się do depolaryzacji i otwierania kanałów Ca ++, w związku z czym zwiększa się napływ wapnia do komórek β, co z kolei prowadzi do wydzielania insuliny.

Działanie glinidów jest porównywalne pod względem siły działania z Maninilem, ale te grupy leków realizują ten efekt poprzez różne miejsca wiązania na powierzchni komórki β.

Repaglinid szybko obniża poziom glukozy we krwi, stymulując uwalnianie insuliny z funkcjonujących komórek β trzustki. Mechanizm działania jest związany ze zdolnością leku do zamykania kanałów zależnych od ATP w błonach komórek β z powodu ekspozycji na określone receptory, co prowadzi do depolaryzacji komórek i otwarcia kanałów wapniowych. W rezultacie zwiększony napływ wapnia indukuje wydzielanie insuliny przez komórki β.

Stymulowane przez repuglinid i nateglinid wydzielanie insuliny prowadzi do skutecznego zmniejszenia szczytowych stężeń glukozy w okresie poposiłkowym. Mają szybki i krótkotrwały wpływ na wydzielanie insuliny, co zapobiega gwałtownemu wzrostowi glikemii po jedzeniu. Podczas pomijania posiłków leki te nie są stosowane [1-3].

Stosunkowo nowa grupa obejmuje mimetyki inkretyny (polipeptyd glukagonopodobny - agoniści receptora 1).

Regulacja poziomu glukozy we krwi, oprócz insuliny i glukagonu, zależy od hormonów wydzielanych przez jelita w odpowiedzi na przyjmowanie pokarmu. Do 70% poposiłkowego wydzielania insuliny u zdrowych osób wynika właśnie z działania inkretyn.

Głównymi przedstawicielami inkretyn są zależny od glukozy polipeptyd insulinotropowy (HIP) i peptyd glukagonopodobny-1 (GLP-1). Spożycie pokarmu do przewodu pokarmowego szybko stymuluje uwalnianie ISU i GLP-1. Inkretyny mogą również zmniejszać glikemię z powodu mechanizmów nieinsulinowych, spowalniając opróżnianie żołądka i zmniejszając przyjmowanie pokarmu. W cukrzycy typu 2 zawartość inkretyny i jej działanie są zmniejszone, a poziom glukozy we krwi wzrasta. Zdolność GLP-1 do powodowania poprawy kontroli glikemii jest interesująca z punktu widzenia leczenia cukrzycy typu 2 [1, 2].

GLP-1 ma wielokrotny wpływ na hormonalną część trzustki, ale jego głównym działaniem jest wzmocnienie zależnego od glukozy wydzielania insuliny. Zwiększone poziomy wewnątrzkomórkowego cyklicznego monofosforanu adenozyny (cAMP) stymulują receptory GLP-1 (rGPP-1), co prowadzi do egzocytozy granulek insuliny z komórek β. Wzrost cAMP jest zatem głównym mediatorem wydzielania insuliny indukowanego przez GLP-1. GLP-1 poprawia transkrypcję genu insuliny, biosyntezę insuliny i promuje proliferację komórek β poprzez aktywację rGPP-1. GLP-1 wzmacnia również zależne od glukozy wydzielanie insuliny poprzez szlaki wewnątrzkomórkowe.

Poprawa glikemii po podaniu GLP-1 może być wynikiem przywrócenia normalnej funkcji komórek β. GLP-1 ma dodatkowe działanie obniżające poziom cukru, niezwiązane z działaniem na trzustkę i żołądek. W wątrobie GLP-1 hamuje produkcję glukozy i promuje wchłanianie glukozy przez tkankę tłuszczową i tkankę mięśniową, ale efekty te są wtórne do regulacji wydzielania insuliny i glukagonu [2, 3].

Wzrost masy komórek β i zmniejszenie ich apoptozy jest cenną jakością GLP-1 i jest szczególnie interesujący w leczeniu cukrzycy typu 2, ponieważ głównym mechanizmem patofizjologicznym jest właśnie postępująca dysfunkcja komórek beta.

Mimetyki inkretyny stosowane w leczeniu cukrzycy typu 2 obejmują 2 klasy leków: agonistów GLP-1 (eksenatyd, liraglutyd) i inhibitory peptydazy dipeptydylowej DPP-4, która niszczy GLP-1 (sitagliptyna, wildagliptyna).

Eksenatyd (Baeta) został wyizolowany ze śliny gigantycznego potwora jaszczurki Gila. Po podaniu podskórnym eksenatydu jego maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane po 2-3 godzinach, a okres półtrwania wynosi 2-6 godzin. Pozwala to na terapię w postaci dwóch zastrzyków podskórnych dziennie przed śniadaniem i kolacją. Utworzono Exenatide LAR, podawany raz w tygodniu. Opracowane preparaty GLP-1 nie mają postaci doustnych i wymagają obowiązkowego podawania podskórnego.

Leki z grupy inhibitorów DPP-4 są pozbawione tej wady. Tłumiąc aktywność DPP-4, leki z tej grupy zwiększają stężenie inkretyn (głównie GLP-1), które są wydzielane w jelicie w ciągu dnia w odpowiedzi na przyjmowanie pokarmu. Przy prawidłowym i podwyższonym poziomie glukozy we krwi inkretyny zwiększają syntezę i wydzielanie insuliny oraz zmniejszają wydzielanie glukagonu, co normalizuje glikemię. Przy niskim poziomie cukru we krwi nie ma wpływu inkretyn na produkcję insuliny i glukagonu. Leki są dostępne w postaci tabletek, są przepisywane 1-2 razy dziennie, co zwiększa podatność pacjentów [2, 3].

Inhibitory DPP-4 obejmują wildagliptynę (Galvus, Novartis), zalecaną przez FDA (USA) i UE w leczeniu cukrzycy typu 2, zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z metforminą, tiazolidynodionami i pochodnymi sulfonylomocznika. Inhibitory DPP-4 nie są przepisywane w przypadku zaburzeń czynności wątroby, ciąży, laktacji oraz u pacjentów poniżej 18 roku życia. Zwykle stosowana dawka leku Galvus wynosi 50 mg 1-2 razy dziennie [2, 3].

Kombinacja DPP-4 i inhibitorów metforminy wydaje się być obiecująca, co pozwala wpływać na główne mechanizmy patogenetyczne cukrzycy typu 2 - oporność na insulinę, odpowiedź wydzielniczą komórek beta i hiperprodukcję glukozy w wątrobie.

W trakcie międzynarodowych badań klinicznych z udziałem ponad 22 tysięcy pacjentów z cukrzycą typu 2 i upośledzoną tolerancją glukozy wykazano skuteczność wildagliptyny (Galvus) zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z innymi lekami hipoglikemicznymi. Jedną z głównych zalet tych leków jest możliwość ich stosowania w grupach pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów z nadciśnieniem i zaburzeniami czynności nerek o umiarkowanym nasileniu, pacjentów z grupy ryzyka sercowo-naczyniowego. Wildagliptynę można łączyć z dowolnym lekiem obniżającym poziom cukru, w tym insuliną [2, 3, 9].

Dejager S. i in. (2007) badali skuteczność leku w badaniu kontrolowanym placebo, trwającym 24 tygodnie z udziałem 632 pacjentów. Po randomizacji w głównej grupie pacjenci otrzymywali wildagliptynę w dawce 50 mg 2 razy dziennie lub 50-100 mg raz. W porównaniu do danych początkowych wskaźniki HbA1c spadły odpowiednio o 0,7 ± 0,1%; 0,8 ± 0,2% i 0,9 ± 0,1%.

Ponadto w grupie głównej odnotowano spadek masy ciała odpowiednio o –1,8, –0,3 i –0,8 kg; w porównaniu do placebo masa ciała spadła o 1,4 kg [5].

Badanie przeprowadzone przez Shweizer A. i wsp. Wykazało, że na początku leczenia lekiem powołanie Galvus w porównaniu z metforminą zapewnia wiarygodne, istotne klinicznie i zależne od dawki obniżenie poziomu HbA1c o 1,1% przy dawce 50 mg 2 razy dziennie. Jednocześnie częstość działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego w grupie leczonej wildagliptyną była znacznie zmniejszona w porównaniu z leczeniem metforminą była znacznie mniej wyraźna. Masa ciała u pacjentów z obu grup pozostawała stabilna z tendencją spadkową. Zatem wildagliptyna jest alternatywą dla metforminy na początku leczenia cukrzycy [9].

W badaniu przeprowadzonym przez Rosenstock J. i in. wykazano, że wildagliptyna jest również alternatywą dla tiazolidynodionów na początku leczenia cukrzycy. Galvus zapewnił podobny spadek HbA1c, podobnie jak rozyglitazon, o 0,9%. Jednocześnie po 24 tygodniach różnica w dynamice masy ciała podczas leczenia rozyglitazonem i wildagliptyną wyniosła 2,8 kg, przy wzroście masy ciała średnio o 1,6-1,7 kg w grupie leczonej rozyglitazonem i spadku o 0,3-1,1 kg w grupie leczonej wildagliptyną. Ponadto terapia wildagliptyną nie jest związana z rozwojem obrzęku i osteoporozy i może być przepisywana pacjentom z grupy ryzyka sercowo-naczyniowego. Zatem Galvus jest alternatywą dla tiazolidynodionów przy rozpoczynaniu i kontynuowaniu leczenia cukrzycy typu 2 [9].

W badaniach klinicznych wildagliptyna była skuteczna i dobrze tolerowana przez pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych pochodnymi sulfonylomocznika. Leczenie skojarzone z wildagliptyną i glimepirydem doprowadziło do obniżenia poziomu HbA1c o 0,7 ± 0,1% w porównaniu z monoterapią glimepirydem. Ponadto na tle tej terapii skojarzonej nie stwierdzono wzrostu masy ciała u pacjentów, co wiązało się również z minimalnym ryzykiem wystąpienia epizodów hipoglikemii [6].

Fonseca V. i in. badali skuteczność dodawania wildagliptyny (50 mg na dobę) do insuliny (średnia dzienna dawka wynosiła 82 jednostki) u 256 pacjentów z niezadowalającym metabolizmem węglowodanów (początkowy poziom hemoglobiny glikowanej średnio 8,4%) przez 24 tygodnie. Pod koniec obserwacji poziom hemoglobiny glikowanej w grupie głównej spadł o 0,5%, w grupie kontrolnej (insulina w połączeniu z placebo) - tylko o 0,2%. Epizody hipoglikemii odnotowano znacznie rzadziej w grupie głównej, co prawdopodobnie wynika ze wzrostu wrażliwości komórek a trzustki na glukozę [4, 5].

Istnieje wiele artykułów, w których udowodniono wykonalność terapii skojarzonej wildagliptyną i metforminą. Wildagliptyna w połączeniu z metforminą wywiera synergistyczny wpływ na syntezę i aktywność GLP-1 [7, 8], zapewnia skuteczną kontrolę glikemii bez ryzyka hipoglikemii i przyrostu masy ciała.

Należy zauważyć, że przy jednoczesnym stosowaniu wildagliptyny i metforminy działania niepożądane z przewodu pokarmowego obserwowano znacznie rzadziej niż w przypadku monoformt metforminy [7].

Zalety terapii skojarzonej wildagliptyną i metforminą predefiniowały potrzebę stałej kombinacji tych leków. W krajach UE wildagliptynę / metforminę (Eucreas) stosuje się od 2007 r. W Federacji Rosyjskiej GalvusMet został zarejestrowany w marcu 2009 r. Galvus i GalvusMet są już szeroko stosowane w ponad 50 krajach [2, 3].

W 2007 r. American Diabetes Association (ADA) i Europejskie Stowarzyszenie Badań nad Cukrzycą (EASD) wspólnie opracowały oparty na dowodach algorytm konsensusu w leczeniu cukrzycy typu 2. w leczeniu cukrzycy typu 2. Nowa wersja algorytmu konsensusu zawiera ostatnio uzyskane dowody zalet i wad stosowania tiazolidynodionów, a także identyfikuje inhibitory DPP-4, które zostały niedawno umieszczone na liście leków zalecanych w leczeniu cukrzycy typu 2 [2, 3, 9].

Nowe dane sugerują, że stosowanie pioglitazonu, a zwłaszcza rozyglitazonu, niesie potencjalne ryzyko, które może prowadzić do zwiększenia częstości zawału mięśnia sercowego. Z tego powodu zmienione zalecenia wskazują na bardziej ostrożne stosowanie tiazolidynodionów, szczególnie u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca lub z wysokim ryzykiem jej wystąpienia..

Wstępna analiza wyników badania RECORD wykazała zwiększone ryzyko rozwoju przewlekłej niewydolności serca (CHF) po rozyglitazonie ((HR, 2,15; 95% CI, 1,30 - 3,57), jednak nie stwierdzono istotnego wpływu na częstość zawału mięśnia sercowego (HR, 1,17; 95% CI, 0,75 - 1,82).

Zarówno rozyglitazon, jak i pioglitazon są związane ze zwiększonym ryzykiem złamań, szczególnie u kobiet. Dotyczy to głównie kończyn dystalnych (przedramię, dłoń, nadgarstek, stopa, kości dolnej nogi) [2, 3, 9].

Autorzy zaleceń stwierdzają, że dowody na zwiększone ryzyko niewydolności serca lub złamań podczas stosowania tiazolidynodionów są niewystarczające, aby odmówić ich zastosowania, aw algorytmie są to możliwe leki drugiego rzutu, ponieważ powodują hipoglikemię znacznie rzadziej niż inne leki drugiego rzutu.

Zaktualizowane zalecenia zasadniczo zachowują zasady i podejścia pierwotnego algorytmu, w tym potrzebę ścisłej kontroli glikemii w granicach normalnych wartości lub jak najbardziej zbliżonych do nich, bez uszczerbku dla bezpieczeństwa leczenia; początek intensywnej modyfikacji stylu życia i wyznaczenie metforminy od momentu diagnozy; szybkie dodawanie innych leków i zmieniające się schematy leczenia, jeśli nie zostaną osiągnięte docelowe poziomy glikemii; i suplementacja insuliny u pacjentów nieosiągających docelowych poziomów HbA1c [2, 3, 9].

W pierwotnym algorytmie konsensusu glitazony, insulina lub sulfonylomoczniki były przepisywane, jeśli zmiany stylu życia i metformina nie pozwalały na osiągnięcie docelowego poziomu HbA1c.

Zmieniony algorytm obejmuje również inhibitor dipeptydylopeptydazy-4 jako możliwą opcję. Przy jego użyciu oczekiwany spadek poziomu HbA1c wynosi 0,5-0,8%. Zaletami inhibitora DPP-4 jest brak wpływu na masę ciała, wady to wysokie koszty i ograniczone doświadczenie kliniczne [2, 3, 9].

Ponieważ postęp cukrzycy typu 2 charakteryzuje się rozwojem zapotrzebowania na insulinę, przeprowadza się leczenie insuliną. Rozpoczęte w odpowiednim czasie i odpowiednie leczenie insuliną pozwala w 75–90% przypadków uzyskać tymczasową remisję (tzw. „Miesiąc miodowy”), a następnie ustabilizować przebieg choroby i opóźnić rozwój powikłań [1-3].

Istnieją różne tryby wstrzykiwania insuliny, najbardziej akceptowalne są dwa z nich:

Insulina krótko działająca (Actrapid, Humulin R, Insuman Rapid) przed głównymi posiłkami i insulina krótko działająca (Monotard, Protafan, Humulin NPH, Insuman Bazal) przed śniadaniem i przed snem.

Dzienna dawka insuliny krótko działającej (ICD) jest rozdzielana w następujący sposób: 40% podaje się przed śniadaniem, 30% przed lunchem i 30% przed kolacją. Całkowita dzienna dawka insuliny wynosi około 0,6-1,0 JEDNOSTKI / kg, a stosunek liczby ICD i insuliny długo działającej (IPD) wynosi odpowiednio 25% i 75%. Pod kontrolą glikemii na czczo (6.00) należy dostosować dawkę IPDI przed snem; poziom glikemii przed obiadem (13.00) powinien dostosować dawkę IPD insuliny podaną przed śniadaniem. Dawka ICD jest dostosowywana pod kontrolą glikemii poposiłkowej [1-3].

Krótko działające iniekcje insuliny można wykonywać wielokrotnie za pomocą strzykawki Novopen typu pen, która ma atraumatyczną igłę i jest wypełniona wkładami insulinowymi typu Penfill. Insulinę uzyskuje się przez naciśnięcie specjalnego przycisku na wieczku strzykawki (po jednokrotnym naciśnięciu zbiera się 2 ME insuliny).

Opracowano systemy wyposażone w timery do kontroli ostatniej dawki i czasu od iniekcji (Innovo, firma Novo Nordisk). Analogi krótko działającej insuliny uzyskano przy szybszym osiągnięciu maksimum wydajności i krótszym czasie działania (Aspart, Lizpro, Novorapid) dla lepszej kontroli glikemii po jedzeniu i zmniejszenia częstości hipoglikemii w nocy [2, 3].

Szereg firm udało się stworzyć formy insuliny w postaci drobno zdyspergowanych cząstek wprowadzanych do dróg oddechowych za pomocą specjalnych inhalatorów i adsorbowanych w tkankach płuc. Pierwszy taki lek (Exubera) został zatwierdzony do stosowania w Stanach Zjednoczonych w 2006 r. Farmakokinetyka wdychanej insuliny jest zbliżona do szybkich analogów insuliny (początek działania - po 10-20 minutach, szczyt - po 2 godzinach). Jest stosowany przed głównymi posiłkami w połączeniu z insuliną o przedłużonym działaniu lub z metforminą, tiazolidynodionem (prawdopodobnie u niektórych pacjentów z cukrzycą typu 2).

Zalety tej formy podawania insuliny to: rozwiązanie problemu lęku przed zastrzykami i farmakokinetyka jest lepsza niż w przypadku konwencjonalnego ICD (w pobliżu krótko działających analogów, takich jak Aspart i Lizpro). [1, 2, 3]

Wśród możliwych sposobów leczenia cukrzycy są:

  • Przeszczep trzustki lub komórek β. Taka operacja kończy się powodzeniem tylko wtedy, gdy pacjent przyjmuje do końca życia leki immunosupresyjne, które zakłócają reakcję odrzucenia. W porównaniu z konwencjonalnym leczeniem przeszczep nie zwiększa oczekiwanej długości życia, ale podnosi jego jakość, a prawdopodobieństwo hipoglikemii zmniejsza się do zera. Uznaje się to za uzasadnione u pacjentów z cukrzycą, którzy przeszli już przeszczep nerki z powodu nefropatii cukrzycowej. Przeszczep komórek Β jest technicznie prostszy i bezpieczniejszy niż przeszczep całego gruczołu.
  • „Sztuczna komórka β”. Opracowywane urządzenie przypomina dozownik insuliny (pompa insulinowa), ale w przeciwieństwie do tego drugiego ma system sprzężenia zwrotnego. Jest wyposażony w podskórny (lub dożylny) czujnik glukozy i procesor, który reguluje podaż insuliny w zależności od glikemii [1, 2].